다발성 경화증의 칼로리 제한 (Calorie-MS)
재발 완화 다발성 경화증 동안 면역을 조작하고 1차 약물 치료의 치료 가능성을 개선하기 위한 새로운 치료 도구로서의 칼로리 제한
연구 개요
상세 설명
다발성 경화증(MS)은 중추신경계(CNS) 염증, 탈수초화 및 축삭 손상을 특징으로 하는 자가면역 질환입니다. 이의 병인은 2차 림프 기관(유도 단계)에서 미엘린 항원에 대한 초기 T 세포 프라이밍에 이어 혈액 뇌 장벽을 통해 CNS로 자동 반응 T 세포 및 기타 면역계 세포의 이동(이펙터 단계)으로 구성됩니다. MS 공격은 자기 제한적이며 규제 T 세포(Treg)가 중요한 역할을 하는 규제 네트워크의 존재를 보여줍니다. 분화(CD)4+ T 세포의 주변 클러스터의 5%-10%를 구성하는 Treg 세포는 이펙터 T 세포 반응을 억제하고 MS를 억제할 수 있습니다. MS에서 관찰되는 면역 이상 중 하나는 Treg의 수와 억제 기능의 감소입니다. 또한, 인터루킨(IL) 2-IL 2 수용체 - STAT5 신호전달의 변경 및 포유동물의 라파마이신 표적(mTOR) 대사 경로의 활성화를 특징으로 하는 MS 환자에서 비정상적인 Treg 증식 및 대사 프로필이 기술되었습니다. 보다 최근에는 다발성경화증의 위험이 비만과 식이요법을 비롯한 여러 환경 요인과 관련이 있습니다. 현재 치료법은 재발-완화(RR)-MS 환자의 질병 활동을 조절하는 데 부분적으로만 효과적이며 MS의 진행성 형태를 예방하거나 늦출 수 있는 약물은 없습니다. 현재의 약물 치료에 최적으로 반응하지 않는 환자를 위한 새롭고 안전한 치료법이 시급히 필요합니다. 최근에는 식욕 부진 및 식욕 부진 회로의 제어가 체중 조절에 영향을 미칠 뿐만 아니라 면역 항상성을 포함하여 다른 중요한 생리적 및 우세한 기능에도 극적으로 영향을 미친다는 것이 분명해졌습니다. 특히 여러 사이토카인, 호르몬, 신경펩티드 및 전사 인자는 신진대사와 면역 모두에서 관련 역할을 합니다.
식이 중재가 자가면역 질환의 진행을 변화시킬 수 있다는 것이 밝혀졌습니다. 실제로 식이 인돌은 전염증성 Th17 세포에서 항염증성 Treg 세포로의 전환을 유도하여 지연형 과민증을 억제합니다. 최근 보고서에 따르면 칼로리 제한(CR)은 EAE에서 생존을 크게 증가시키고 임상 진행을 감소시킬 수 있습니다. CR은 다발성 경화증에 도움이 될 수 있는 항염증, 항산화 및 신경 보호 효과를 포함하여 다양한 대사 및 생리학적 변형을 유도합니다. 최근 보고서에 따르면 식이 제한은 재증식을 개선하지만 림프 전구체의 증식을 억제하여 조기 노화에서 조혈 줄기 세포의 림프 분화 능력을 손상시켜 말초 B 림프구 생산 감소 및 면역 기능 손상을 초래하는 것으로 나타났습니다. 또한 2일 이상 지속되는 장기간 단식(PF) 또는 단식 모방 다이어트(FMD)는 다양한 화학 요법 약물에 대한 다중 시스템 보호를 증가시키는 것으로 나타났습니다. PF 또는 FMD는 화학 요법 또는 조혈 줄기 세포 기반 재생 과정에 의한 노화의 면역 억제 또는 면역 노화 효과를 역전시킵니다. 만성 CR, 케토제닉 식이요법(KD) 및 간헐적 단식은 질병 유도 또는 징후 이전에 투여했을 때 면역 기능을 억제하지 않고 EAE를 예방하고 염증, 탈수초 및 축삭 손상을 줄이는 것으로 나타났습니다. CR은 증가된 혈장 코르티코스테론 및 아디포넥틴 수준과 감소된 IL-6 및 렙틴 농도와 연관됩니다. 단상 루이스 쥐 모델에서 EAE의 CR 효과는 33% 또는 66%의 칼로리 제한 시 EAE가 후자 그룹에서 완전히 억제될 수 있음을 보여줍니다. 및 사이토카인 생성이 관찰된다. CR은 궁극적으로 염증 반응을 감소시키는 다중 대사 및 사이토카인/아디포카인 변화를 통해 EAE에 도움이 될 수 있습니다. 다른 가능성으로는 그렐린, 신경펩티드 Y(NPY) 및 엔도카나비노이드의 CR 관련 증가가 포함되며, 이 모두는 EAE를 약화시킬 수 있고 CR 및 기아 동안 증가합니다. 동물 기원의 포화 지방 섭취 증가가 흔한 서구 세계에서 더 널리 퍼진 다발성경화증의 병인에 환경적 요인이 역할을 하는 것으로 여겨집니다. 식단이 다발성 경화증의 과정을 바꿀 수 있다는 추측이 있었지만, 자가 면역의 식단 변경에 대한 무작위 통제 연구는 거의 발표되지 않았으며 CR과 관련된 연구는 없습니다. 그러나 식이 개입은 MS, 즉 적절한 모니터링을 통해 안전하게 달성할 수 있고 인슐린 감수성 개선, 저밀도 지단백질, 콜레스테롤, 혈압 감소와 같은 추가 이점을 제공할 수 있는 적절한 영양과 관련된 CR과 함께 MS에서 매력적일 수 있습니다. , 염증 감소.
결론적으로, 위의 강력한 실험적 증거에도 불구하고 자가면역 및 MS의 맥락에서 CR의 작용 메커니즘을 세포 수준에서 해부하기 위한 특정 연구는 수행되지 않았습니다. 이 연구는 1차 약물 치료와 관련된 MS 진행 및 활동을 변경하기 위한 영양학적 접근의 폭넓은 활용을 위한 이 특정 지점을 조사하는 것을 목표로 합니다.
근거 및 구체적인 목표.
여러 질병 수정 약물이 RR-MS 치료용으로 승인되었으며 면역 반응을 조절하여 재발률을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 그러나 장기적인 질병 진행 및 돌이킬 수 없는 신경학적 장애 발생에 미치는 영향은 대체로 불분명하며 새로운 치료 전략의 필요성을 강조합니다.
이 파일럿 연구의 목적은 특정 항원성 식품(글루텐/우유)의 제거를 수반하거나 제거하지 않는 CR을 통한 대사 조작의 세포 및 분자 작용 메커니즘과 기존의 1차 치료 중 RR-MS 진행에 미치는 영향을 조사하는 것입니다. 약제.
이 연구의 목적은 약한 CR(15-20% 칼로리 제한)을 통해 숙주의 대사 상태를 변경하여 RR-MS의 결과와 1차 약물 치료(디메틸 푸마레이트 또는 글라티라머 아세테이트)의 효능을 개선하는 것입니다. 개인을 위한 이상적인 식단) 환자의 면역/염증 반응을 재평형화하기 위해 식단에서 특정 식품(글루텐 및 우유 파생물)을 제거하거나 제거하지 않습니다.
구체적으로, 특정 치료 전과 후 환자의 다음 판독값을 분석할 것입니다.
목표 1) RR-MS 환자의 혈액에서 순환하는 면역 세포의 서로 다른 하위 클래스의 면역 표현형에 대한 CR의 영향 및 환자의 임상 상태와의 상관 관계(즉, 질병 지속 기간, 발병 이후 재발 횟수, 확장 장애 상태 점수(EDSS), MS 심각도 점수(MSSS)를 기반으로 한 장애 등급 및 중증도, MRI 영상(가돌리늄 강화 병변) 및 전반적인 병변 부담을 기반으로 한 질병 활동의 존재 (T2 병변 부피)), 면역 대사 매개변수(즉, 순환 렙틴, 아디포넥틴, 아디포카인 등);
목표 2) T 세포 및 조절 T 세포 기능/활성(활성화, 증식, 억제, Foxp3 유도)에 영향을 미치는 CR의 능력 및 T 세포 수용체(TCR) 자극(ERK-mTOR- p27kip1 등);
목적 3) 순환하는 T 세포 집단의 대사 자산에 대한 CR의 효과(즉, 해당작용, 산화적 인산화 및 지방산 산화의 측정);
목표 4) RR-MS 피험자의 기존 T 세포 및 Treg 세포에서 인산화, 아세틸화, 메틸화, 유비퀴틴화 및 글리코실화와 같은 단백질 변형을 포함하는 고급 단백질 프로필;
목적 5) RR-MS 환자에서 CR이 장내 미생물 구성에 미치는 영향.
환자는 "1차" 약물 치료(Tecfidera 또는 Copaxone)를 시작하기 전에 진단 시에 등록됩니다. 약물 치료를 시작한 후 환자는 다음 3개 그룹으로 무작위 배정됩니다.
- 치료에 순진한 40명 RR-MS(Tecfidera에 대해 30명 + Copaxone 치료에 대해 10명) Free Diet Controls(FD);
- 가벼운 칼로리 제한(15-20% 칼로리 제한)에서 40명의 치료 RR-MS(Tecfidera에서 30회 + Copaxone 치료에서 10회);
- 우유 및 그 파생물과 글루텐이 제거된 위와 같은 가벼운 칼로리 제한(15-20% 칼로리 제한 - 플러스 다이어트 우유, 그 파생물에서 제외)에 대한 치료 RR-MS(30 Tecfidera + 10 Copaxone 치료)에 대한 순진한 40 및 글루텐).
환자들은 10-12개월에 등록되고 24개월 동안 추적될 것입니다. 각 그룹은 연령, 성별 및 체질량 지수에서 동일한 분포를 갖습니다. 면역 세포의 세포, 분자 및 대사 평가뿐만 아니라 유세포 분석 확장 분석 및 프로테오믹스를 위한 혈액 샘플은 기준선(T0), 6개월(T1), 12개월(T2) 및 24개월(T3)에 수집됩니다. 베이스라인 후. 면역학적 연구 외에도 혈액 분취량은 수반되는 감염을 통제하기 위한 일상적인 혈액 검사에 사용될 것입니다. 같은 목적으로 각 시점에서 소변 검사를 받습니다. MRI 스캔은 스크리닝(방문 0) 및 6개월(방문 2), 12개월(방문 3) 및 24개월(방문 4)에서 임상 실습을 위해 수행됩니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 해당 없음
연락처 및 위치
연구 장소
-
-
IS
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Pozzilli, IS, 이탈리아, 86077
- Neuromed - Istituto Neurologico Mediterraneo Pozzilli
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 개정된 McDonald(2017) 기준에 따라 RR-MS의 조기 진단(2년 이하)을 받은 피험자;
- 순진한 치료 대상;
- EDSS가 0-5.5인 피험자;
- 스크리닝 방문 전 30일 이내에 경구 또는 전신 코르티코스테로이드 또는 부신피질자극호르몬(ACTH)을 사용하지 않음;
- BMI > 22 kg/m2 및 BMI < 28 kg/m2인 피험자;
- 1주일 동안 음식 일기를 수집하고 혈액 및 대변 샘플을 기증할 의향이 있는 사람;
- 등록 후 3개월 이내에 항생제 치료 없음;
- 면역억제 요법 없음;
- 서명된 동의서.
제외 기준:
- 임신 및 모유 수유;
- 알코올 또는 약물 남용 이력
- 심각한 정신 장애;
- 연구자의 의견에 따라 결과에 편향을 일으킬 수 있는 모든 주요 의학적 문제(예: HIV 감염) 또는 프로토콜 준수에 영향을 미칩니다.
- 부적절한 혈액학적 기능(백혈구 ≤ 2,0 x 109, 혈소판 <100 x 109, 헤모글로빈 <12 g/dl(여성) 및 <13 g/dl(남성)), 간 기능(AST) , 알라닌 트랜스아미나제(ALT), 알칼리성 포스파타제 > 정상 상한치의 2.0배), 갑상선 기능(의사의 재량에 따름);
- 가돌리늄에 대한 알려진 과민성;
- 피험자가 조영증강 MRI 스캔을 받는 것을 방해하는 기타 모든 조건;
- MS에 대한 특정 1차 치료에 따른 모든 금기 사항.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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간섭 없음: 무료 식단 조절
무료 다이어트 환자
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실험적: 칼로리 제한
환자는 가벼운 칼로리 제한(15-20% 칼로리 제한)으로 치료받게 됩니다.
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환자는 가벼운 칼로리 제한(15-20% 칼로리 제한)의 식이요법으로 치료받게 됩니다.
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실험적: 우유와 글루텐 없이 칼로리 제한
환자는 우유, 그 파생물 및 글루텐을 제외하고 가벼운 칼로리 제한(15-20% 칼로리 제한)으로 치료받게 됩니다.
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환자는 가벼운 칼로리 제한(15-20% 칼로리 제한)과 함께 다이어트 우유, 그 파생물 및 글루텐을 제외하여 치료할 것입니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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6, 12 및 24개월에서 MS 환자의 기준선 임상 상태에서 "명백한 질병 활동 없음"(NEDA)의 변화
기간: T0: 시술 전, T1: 시술 6개월 후, T2: 시술 12개월 후, T3: 시술 24개월 후
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(i) 확인된 장애 진행(CDP) 부재, (ii) 재발 부재 및 (iii) 전후 방사선 활동 부재의 세 가지 구성 요소 평가 덕분에 정의된 "명백한 질병 활동 없음"(NEDA) 평가 칼로리 제한 다이어트 시작.
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T0: 시술 전, T1: 시술 6개월 후, T2: 시술 12개월 후, T3: 시술 24개월 후
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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다양한 면역 세포 집단의 백분율(순환 면역 세포, 조절 T 세포, 기존 T 세포 등)
기간: T0: 시술 전, T1: 시술 6개월 후, T2: 시술 12개월 후, T3: 시술 24개월 후
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환자의 혈액에서 순환하는 면역 세포의 서로 다른 하위 클래스의 백분율 평가
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T0: 시술 전, T1: 시술 6개월 후, T2: 시술 12개월 후, T3: 시술 24개월 후
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기존 T 세포의 유사분열 세포 분열
기간: T0: 시술 전, T1: 시술 6개월 후, T2: 시술 12개월 후, T3: 시술 24개월 후
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염색체 DNA의 새로운 가닥으로의 3H-티미딘 혼입 평가를 통한 조절 T 세포의 존재 또는 부재 하에 통상적인 T 세포 분열의 양 평가
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T0: 시술 전, T1: 시술 6개월 후, T2: 시술 12개월 후, T3: 시술 24개월 후
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T 세포의 당분해 대사(mpH/min)
기간: T0: 시술 전, T1: 시술 6개월 후, T2: 시술 12개월 후, T3: 시술 24개월 후
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순환하는 T 세포 집단의 세포외 산성화율(ECAR) 측정을 통한 당분해(mpH/min) 평가
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T0: 시술 전, T1: 시술 6개월 후, T2: 시술 12개월 후, T3: 시술 24개월 후
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T 세포의 산화 대사(pMol/min)
기간: T0: 시술 전, T1: 시술 6개월 후, T2: 시술 12개월 후, T3: 시술 24개월 후
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순환 T 세포 집단의 OCR(Oxygen Consumption Rate) 측정을 통한 산화적 인산화(pMol/min) 평가
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T0: 시술 전, T1: 시술 6개월 후, T2: 시술 12개월 후, T3: 시술 24개월 후
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순환 아디포카인(pg/ml)
기간: T0: 시술 전, T1: 시술 6개월 후, T2: 시술 12개월 후, T3: 시술 24개월 후
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순환 아디포카인(Leptin, adiponectin 등...)의 혈청/혈장 농도(pg/ml) 평가
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T0: 시술 전, T1: 시술 6개월 후, T2: 시술 12개월 후, T3: 시술 24개월 후
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T 세포 수용체(TCR)의 신호 전달 경로에 관여하는 분자의 발현 수준 변화
기간: T0: 시술 전, T1: 시술 6개월 후, T2: 시술 12개월 후, T3: 시술 24개월 후
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T-세포 수용체(TCR) 자극 후 신호 전달 경로에 관여하는 분자 분석(ERK-mTOR-p27kip1 등);
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T0: 시술 전, T1: 시술 6개월 후, T2: 시술 12개월 후, T3: 시술 24개월 후
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장내 미생물 구성의 변화
기간: T0: 시술 전, T1: 시술 6개월 후, T2: 시술 12개월 후, T3: 시술 24개월 후
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칼로리 제한식이 요법을 시작하기 전과 후 장내 미생물 구성 요소 평가.
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T0: 시술 전, T1: 시술 6개월 후, T2: 시술 12개월 후, T3: 시술 24개월 후
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공동 작업자 및 조사자
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- De Rosa V, La Cava A, Matarese G. Metabolic pressure and the breach of immunological self-tolerance. Nat Immunol. 2017 Oct 18;18(11):1190-1196. doi: 10.1038/ni.3851.
- Sanna V, Di Giacomo A, La Cava A, Lechler RI, Fontana S, Zappacosta S, Matarese G. Leptin surge precedes onset of autoimmune encephalomyelitis and correlates with development of pathogenic T cell responses. J Clin Invest. 2003 Jan;111(2):241-50. doi: 10.1172/JCI16721.
- Matarese G, Carrieri PB, La Cava A, Perna F, Sanna V, De Rosa V, Aufiero D, Fontana S, Zappacosta S. Leptin increase in multiple sclerosis associates with reduced number of CD4(+)CD25+ regulatory T cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Apr 5;102(14):5150-5. doi: 10.1073/pnas.0408995102. Epub 2005 Mar 23.
- De Rosa V, Procaccini C, La Cava A, Chieffi P, Nicoletti GF, Fontana S, Zappacosta S, Matarese G. Leptin neutralization interferes with pathogenic T cell autoreactivity in autoimmune encephalomyelitis. J Clin Invest. 2006 Feb;116(2):447-55. doi: 10.1172/JCI26523. Epub 2006 Jan 12.
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- FISM 2018/S/5
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약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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