Kalóriakorlátozás a szklerózis multiplexben (Calorie-MS)

A sclerosis multiplex (MS) egy autoimmun betegség, amelyet a központi idegrendszer (CNS) gyulladása, demyelinizációja és axonkárosodás jellemez. Patogenezise abból áll, hogy a T-sejt kezdeti aktiválódása a mielin antigénekkel szemben a másodlagos limfoid szervekben (indukciós fázis), majd az autoreaktív T-sejtek és más immunrendszeri sejtek migrációja a vér-agy gáton keresztül a központi idegrendszerbe (effektor fázis). Az SM-támadások önkorlátozóak, ami azt mutatja, hogy létezik egy szabályozó hálózat, amelyben a szabályozó T-sejtek (Treg) kulcsszerepet játszanak. A Treg sejtek, amelyek a differenciálódási (CD)4+ T-sejtek perifériás klaszterének 5–10%-át teszik ki, gátolják az effektor T-sejtek válaszait, és elnyomhatják az MS-t. Az SM-ben megfigyelt immunrendszeri rendellenességek egyike a Treg-ek számának és elnyomó funkcióinak csökkenése. Ezenkívül abnormális Treg proliferációt és metabolikus profilt írtak le SM betegekben, akiket megváltozott interleukin (IL) 2-IL 2 receptor - STAT5 jelátvitel, valamint a rapamicin (mTOR) metabolikus útvonal mammilian targetjének aktiválása jellemez. Az utóbbi időben az SM kockázatát számos környezeti tényezővel, köztük az elhízással és az étrenddel hozták összefüggésbe. A jelenlegi kezelések csak részben hatékonyak a betegség aktivitásának szabályozásában a relapszus-remittáló (RR)-SM betegekben, és nem állnak rendelkezésre olyan gyógyszerek, amelyek megelőznék vagy lassítanák az SM progresszív formáit. Továbbra is sürgősen szükség van új és biztonságos terápiákra azon betegek számára, akik nem reagálnak optimálisan a jelenlegi gyógyszeres kezelésekre. Az utóbbi időben nyilvánvalóvá vált, hogy az orexigén és anorexigén körök szabályozása nemcsak a testtömeg szabályozására van hatással, hanem drámai hatással van más fontos élettani és domináns funkciókra is, beleértve az immunhomeosztázist is. Különösen számos citokin, hormon, neuropeptid és transzkripciós faktor játszik fontos szerepet mind az anyagcserében, mind az immunitásban.

Kimutatták, hogy az étrendi beavatkozás megváltoztathatja az autoimmun betegség progresszióját, sőt, az étrendi indolok elnyomják a késleltetett típusú túlérzékenységet azáltal, hogy a gyulladást elősegítő Th17 sejtekről gyulladásgátló Treg sejtekre váltanak. A legújabb jelentések kimutatták, hogy a kalóriakorlátozás (CR) jelentősen növelheti a túlélést és csökkentheti az EAE klinikai progresszióját. A CR számos metabolikus és fiziológiai módosulást indukál, beleértve a gyulladáscsökkentő, antioxidáns és neuroprotektív hatásokat, amelyek előnyösek lehetnek SM-ben. Egy nemrégiben készült jelentés kimutatta, hogy az étrend korlátozása javítja a populációt, de rontja a hematopoietikus őssejtek limfoid differenciálódási képességét a korai öregedésben, mivel gátolja a limfoid progenitorok proliferációját, ami csökkenti a perifériás B-limfociták termelését és károsítja az immunrendszert. Ezenkívül kimutatták, hogy a hosszan tartó éhezés (PF) vagy a 2 vagy több napig tartó éhezést utánzó diéta (FMD) növeli a több rendszer védelmét a kemoterápiás gyógyszerek széles körével szemben; A PF vagy az FMD visszafordítja a kemoterápia vagy az öregedés immunszuppresszív vagy immunszenszcens hatásait egy vérképző őssejt-alapú regenerációs folyamat révén. Kimutatták, hogy a krónikus CR, a ketogén diéta (KD) és az időszakos koplalás megelőzi az EAE-t, csökkenti a gyulladást, a demyelinizációt és az axonsérülést – anélkül, hogy elnyomná az immunfunkciókat, ha a betegség kiváltása vagy tünetei előtt alkalmazzák. A CR összefüggésben áll a kortikoszteron és az adiponektin megnövekedett plazmaszintjével, valamint az IL-6 és a leptin csökkent koncentrációjával. A CR hatásai EAE-ben a monofázisos Lewis patkánymodellben azt mutatják, hogy 33%-os vagy 66%-os kalória-korlátozással az EAE teljesen gátolható az utóbbi csoportban, ahol a nyirokszervekben kevesebb T-sejttel rendelkező depressziós immunfunkció, károsítja a proliferációt. és citokintermelés figyelhető meg. A CR számos metabolikus és citokin/adipokin változáson keresztül előnyös lehet az EAE számára, amelyek végső soron csökkent gyulladásos válaszhoz vezetnek. További lehetőségek közé tartozik a ghrelin, a neuropeptid Y (NPY) és az endokannabinoidok CR-hez kapcsolódó növekedése – amelyek mindegyike csillapíthatja az EAE-t, és megnövekszik a CR és az éhezés során. A feltételezések szerint a környezeti tényezők szerepet játszanak az SM patogenezisében, amely inkább a nyugati világban elterjedt, ahol gyakori az állati eredetű telített zsírok fokozott bevitele. Bár vannak olyan spekulációk, hogy az étrend megváltoztathatja az SM lefolyását, csak néhány randomizált, ellenőrzött vizsgálatot tettek közzé az autoimmunitás étrendi változásairól, és egy sem foglalkozott CR-vel. Mégis, az étrendi beavatkozás vonzó lehet SM-ben, azaz a megfelelő táplálkozással összefüggő CR esetén, amely megfelelő monitorozással biztonságosan megvalósítható, és további előnyökkel járhat, mint például az inzulinérzékenység javulása, az alacsony sűrűségű lipoprotein-, a koleszterin-, a vérnyomás- és ami még fontosabb. , csökkenti a gyulladást.

Összefoglalva, a fenti robusztus kísérleti bizonyítékok ellenére nem végeztek specifikus vizsgálatokat a CR hatásmechanizmusának sejtszintű boncolgatására az autoimmunitás és az SM összefüggésében. Ennek a tanulmánynak a célja ennek a konkrét pontnak a vizsgálata, hogy elősegítse a táplálkozási megközelítés szélesebb körű alkalmazását az SM progressziójának és aktivitásának megváltoztatása érdekében, amely az első vonalbeli gyógyszeres kezelésekhez kapcsolódik.

Indoklás és konkrét célok.

Számos betegségmódosító gyógyszert hagytak jóvá RR-MS kezelésekben, és kimutatták, hogy csökkentik a visszaesések arányát az immunválaszok modulálásával; a betegség hosszú távú progressziójára és a visszafordíthatatlan neurológiai fogyatékosság kialakulására gyakorolt ​​hatásuk azonban továbbra is nagyrészt tisztázatlan, ami új terápiás stratégiák szükségességét hangsúlyozza.

Ennek a kísérleti tanulmánynak a célja a CR-n keresztül történő metabolikus manipuláció sejtes és molekuláris hatásmechanizmusának vizsgálata, specifikus antigén élelmiszerek (glutén/tehéntej) eltávolításával vagy anélkül, és ezek hatását az RR-MS progressziójára a hagyományos első vonalbeli kezelés során. gyógyszerek.

A tanulmány célja az RR-MS kimenetelének és az első vonalbeli gyógyszeres kezelések (akár dimetil-fumarát, akár glatiramer-acetát) hatékonyságának javítása a gazdaszervezet anyagcsere-állapotának enyhe CR (15-20%-os kalóriakorlátozás) révén. az egyén számára ideális étrend) adott élelmiszerek étrendből való eltávolítása (glutén és tehéntej származékok) kíséretében vagy anélkül, a betegek immun-/gyulladásos reakcióinak újraegyensúlyozása céljából.

Konkrétan a következő leolvasásokat elemezzük a betegeknél bizonyos kezelések előtt és után:

Cél 1) A CR hatása az RR-MS betegek véréből keringő immunsejtek különböző alosztályainak immunfenotípusára, és összefüggése a betegek klinikai állapotával (pl. a betegség időtartama, a relapszusok száma a kezdete óta, a rokkantság fokozata és súlyossága a kiterjesztett rokkantsági pontszám (EDSS), az MS súlyossági pontszám (MSSS) alapján, valamint a betegség aktivitásának jelenléte az MRI képalkotás alapján (gadolíniumot fokozó elváltozások) és a teljes lézióterhelés (T2 lézió térfogata)), és az immun-metabolikus paraméterek (pl. keringő leptin, adiponektin, adipokinek stb.);

Cél 2) A CR azon képessége, hogy befolyásolja a T-sejt és a szabályozó T-sejt funkciót/aktivitást (aktiválás, proliferáció, szuppresszió, Foxp3 indukció) és a molekuláris jelátviteli útvonalat, amely érintett és esetleg megváltozik T-sejt receptor (TCR) stimuláció hatására (ERK-mTOR- p27kip1 stb.);

3. Cél: A CR hatása a keringő T-sejt-populációk metabolikus tulajdonságaira (pl. glikolízis, oxidatív foszforiláció és zsírsavoxidáció mérése);

4. cél) Fejlett proteomikus profil, beleértve a fehérjemódosításokat, például foszforilációt, acetilezést, metilezést, ubiquitinációt és glikozilációt RR-MS alanyokból származó hagyományos T-sejtekben és Treg-sejtekben;

5. cél: A CR hatása a bélmikrobióta összetételére RR-MS betegekben.

A betegeket a diagnózis felállításakor bevonják az „első vonalbeli” gyógyszeres kezelés megkezdése előtt (Tecfidera vagy Copaxone). A gyógyszeres kezelés megkezdése után a betegeket a következő 3 csoportba osztják véletlenszerűen:

1. 40 naiv kezelés RR-MS (30 Tecfidera + 10 Copaxone kezelés) Free Diet Controls (FD);
2. 40 naiv kezelés RR-MS (30 Tecfidera + 10 Copaxone kezelés) enyhe kalóriakorlátozáson (15-20%-os kalóriakorlátozás);
3. 40 naiv kezelés RR-MS (30 Tecfidera + 10 Copaxone kezelés) a fenti enyhe kalóriakorlátozáson, amelyben a tehéntejet és származékait, valamint a glutént eltávolították (15-20%-os kalóriakorlátozás - plusz a tehéntej és származékai kizárása az étrendből és glutén).

A betegeket 10-12 hónap múlva veszik fel, és 24 hónapig követik. Minden csoport egyenlően oszlik el életkorban, nemben és testtömeg-indexben. Az immunsejtek sejtszintű, molekuláris és metabolikus értékeléséhez, valamint az áramlási citometriás kiterjesztett elemzésekhez és proteomikához vérmintákat vesznek a kiindulási (T0), a 6. (T1), a 12. (T2) és a 24. (T3) hónapokban. alapvonal után. Az immunológiai vizsgálatok mellett a vér aliquot részeit rutin vérvizsgálatokhoz is felhasználják az egyidejű fertőzések ellenőrzésére. Ugyanebből a célból minden egyes időpontban vizeletvizsgálatot kell végezni. A klinikai gyakorlatban MRI-vizsgálatokat végeznek a szűréskor (0. vizit) és a 6. hónapban (2. vizit), a 12. hónapban (3. vizit) és a 24. hónapban (4. vizit).