Ограничение калорий при рассеянном склерозе (Calorie-MS)

Рассеянный склероз (РС) представляет собой аутоиммунное заболевание, характеризующееся воспалением центральной нервной системы (ЦНС), демиелинизацией и повреждением аксонов. Его патогенез состоит из начального праймирования Т-клеток против миелиновых антигенов во вторичных лимфоидных органах (фаза индукции) с последующей миграцией аутореактивных Т-клеток и других клеток иммунной системы через гематоэнцефалический барьер в ЦНС (эффекторная фаза). Приступы рассеянного склероза являются самоограничивающимися, что свидетельствует о существовании регуляторной сети, в которой регуляторные Т-клетки (Treg) играют ключевую роль. Treg-клетки, составляющие 5-10% периферического кластера дифференцировки (CD)4+ Т-клеток, ингибируют эффекторные Т-клеточные ответы и могут подавлять рассеянный склероз. Одной из иммунных аномалий, наблюдаемых при РС, является снижение количества и супрессорных функций Treg. Кроме того, аномальная пролиферация Treg и метаболический профиль были описаны у пациентов с РС, характеризующихся измененной передачей сигналов интерлейкин (IL) 2 - рецептор IL 2 - STAT5 и активацией пути метаболизма рапамицина (mTOR) у млекопитающих. Совсем недавно риск рассеянного склероза был связан с несколькими факторами окружающей среды, включая ожирение и диету. Существующие методы лечения лишь частично эффективны в контроле активности заболевания у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим (РР) РС, и нет доступных лекарств, которые предотвращали бы или замедляли прогрессирующие формы РС. Сохраняется острая потребность в новых и безопасных методах лечения пациентов, которые не реагируют оптимально на современные медикаментозные методы лечения. В последнее время стало очевидным, что контроль орексигенных и анорексигенных цепей влияет не только на регуляцию массы тела, но и резко влияет на другие важные физиологические и доминирующие функции, включая иммунный гомеостаз. В частности, некоторые цитокины, гормоны, нейропептиды и факторы транскрипции играют важную роль как в метаболизме, так и в иммунитете.

Было показано, что диетическое вмешательство может изменить прогрессирование аутоиммунного заболевания, действительно, диетические индолы подавляют гиперчувствительность замедленного типа, индуцируя переключение с провоспалительных клеток Th17 на противовоспалительные клетки Treg. Недавние отчеты показали, что ограничение калорийности (ОК) может значительно увеличить выживаемость и замедлить клиническое прогрессирование ЭАЭ. CR вызывает множественные метаболические и физиологические модификации, включая противовоспалительные, антиоксидантные и нейропротекторные эффекты, которые могут быть полезны при РС. Недавний отчет показал, что диетические ограничения улучшают репопуляцию, но ухудшают способность гемопоэтических стволовых клеток к дифференцировке лимфоидных клеток при раннем старении за счет ингибирования пролиферации лимфоидных клеток-предшественников, что приводит к снижению продукции периферических В-лимфоцитов и нарушению иммунной функции. Кроме того, было показано, что продолжительное голодание (PF) или диета, имитирующая голодание (FMD), продолжительностью 2 или более дней повышает защиту многих систем от широкого спектра химиотерапевтических препаратов; ПФ или ящур обращают вспять эффекты иммуносупрессии или иммуносенесценции химиотерапии или старения за счет регенеративного процесса на основе гемопоэтических стволовых клеток. Было показано, что хроническая CR, кетогенная диета (KD) и прерывистое голодание предотвращают EAE, уменьшая воспаление, демиелинизацию и повреждение аксонов - без подавления иммунных функций при введении до индукции заболевания или появления признаков. CR ассоциируется с повышенными уровнями кортикостерона и адипонектина в плазме, а также со сниженными концентрациями IL-6 и лептина. Эффекты CR при ЭАЭ в монофазной модели крыс Льюиса показывают, что при ограничении калорий на 33% или 66% ЭАЭ может быть полностью ингибирован в последней группе, в которой снижена иммунная функция с меньшим количеством Т-клеток в лимфоидных органах, нарушена пролиферация наблюдается продукция цитокинов. CR может принести пользу EAE за счет множественных метаболических и цитокиновых / адипокиновых изменений, которые в конечном итоге приводят к уменьшению воспалительной реакции. Другие возможности включают связанное с CR повышение уровня грелина, нейропептида Y (NPY) и эндоканнабиноидов — все они могут ослаблять EAE и увеличиваются во время CR и голодания. Считается, что факторы окружающей среды играют роль в патогенезе рассеянного склероза, который более распространен в западном мире, где распространено повышенное потребление насыщенных жиров животного происхождения. Хотя было предположение, что диета может изменить течение рассеянного склероза, было опубликовано лишь несколько рандомизированных контролируемых исследований диетических изменений при аутоиммунитете, и ни одно из них не включало CR. Тем не менее, диетическое вмешательство может быть привлекательным при РС, то есть при ОК, связанной с адекватным питанием, которое может быть безопасно достигнуто при надлежащем мониторинге и может обеспечить дополнительные преимущества, такие как улучшение чувствительности к инсулину, снижение уровня липопротеинов низкой плотности, холестерина, артериального давления и, что важно. , уменьшение воспаления.

В заключение, несмотря на приведенные выше убедительные экспериментальные данные, не было проведено никаких конкретных исследований для анализа на клеточном уровне механизма действия CR в контексте аутоиммунитета и РС. Это исследование направлено на изучение этого конкретного момента, чтобы проложить путь к более широкому использованию диетического подхода для изменения прогрессирования и активности рассеянного склероза, связанного с медикаментозным лечением первой линии.

Обоснование и конкретные цели.

Несколько лекарств, модифицирующих заболевание, одобрены для лечения RR-MS и показали, что они снижают частоту рецидивов за счет модуляции иммунных ответов; однако их влияние на долгосрочное прогрессирование заболевания и накопление необратимой неврологической инвалидности остается в значительной степени неясным, что подчеркивает необходимость новых терапевтических стратегий.

Целью этого пилотного исследования является изучение клеточного и молекулярного механизма действия метаболических манипуляций посредством CR, сопровождаемого или не сопровождающегося удалением специфических антигенных продуктов (глютена/коровьего молока), и их влияние на прогрессирование RR-MS во время лечения традиционными препаратами первой линии. наркотики.

Целью этого исследования является улучшение исхода РР-РС и эффективности медикаментозного лечения первой линии (либо диметилфумарата, либо глатирамера ацетата) путем изменения метаболического состояния хозяина с помощью мягкого CR (15-20% ограничение калорийности рациона). идеальная диета для человека), сопровождаемая или не сопровождающаяся исключением определенных продуктов из рациона (глютен и производные коровьего молока) с целью повторного уравновешивания иммунных/воспалительных реакций пациентов.

В частности, будут проанализированы следующие показания пациентов до и после определенного лечения:

Цель 1) Влияние CR на иммунофенотип различных подклассов циркулирующих иммунных клеток крови больных РР-РС и его корреляция с клиническим статусом пациентов (т.е. продолжительность заболевания, количество рецидивов с момента начала заболевания, степень инвалидности и тяжесть на основе расширенной оценки состояния инвалидности (EDSS), оценки тяжести рассеянного склероза (MSSS), а также наличия активности заболевания на основе МРТ (очаги, усиливающие гадолиний) и общей тяжести поражений (объем поражения Т2)) и иммуно-метаболические параметры (т. циркулирующий лептин, адипонектин, адипокины и др.);

Цель 2) Способность CR влиять на функцию/активность Т-клеток и регуляторных Т-клеток (активация, пролиферация, подавление, индукция Foxp3) и молекулярный сигнальный путь, вовлеченный и, возможно, измененный при стимуляции Т-клеточного рецептора (TCR) (ERK-mTOR- p27kip1 и т. д.);

Цель 3) Влияние CR на метаболический актив циркулирующих популяций Т-клеток (т.е. измерение гликолиза, окислительного фосфорилирования и окисления жирных кислот);

Цель 4) Усовершенствованный протеомный профиль, включая модификации белков, такие как фосфорилирование, ацетилирование, метилирование, убиквитинирование и гликозилирование в обычных Т-клетках и Treg-клетках субъектов с РР-РС;

Цель 5) Влияние CR на состав кишечной микробиоты у пациентов с РР-РС.

Пациентов будут регистрировать при постановке диагноза перед началом медикаментозного лечения «первой линии» (Tecfidera или Copaxone). После начала фармакологического лечения пациенты будут рандомизированы в следующие 3 группы:

1. 40 человек, ранее не получавших лечения, RR-MS (30 на Tecfidera + 10 на лечении Copaxone) Свободный контроль диеты (FD);
2. 40 человек, ранее не получавших лечения, RR-MS (30 при лечении Текфидерой + 10 при лечении Копаксоном) при умеренном ограничении калорийности (15-20% ограничение калорийности);
3. 40 не получавших лечения RR-MS (30 процедур Tecfidera + 10 процедур Copaxone) с умеренным ограничением калорийности, как указано выше, при котором коровье молоко и его производные и глютен были удалены (ограничение калорийности на 15-20% плюс исключение из рациона коровьего молока, его производных). и глютен).

Пациенты будут включены в исследование через 10-12 месяцев и будут наблюдаться в течение 24 месяцев. Каждая группа будет иметь равное распределение по возрасту, полу и индексу массы тела. Образцы крови для клеточной, молекулярной и метаболической оценки иммунных клеток, а также расширенного анализа методом проточной цитометрии и протеомики будут получены на исходном уровне (T0), через 6 месяцев (T1), через 12 месяцев (T2) и через 24 месяца (T3). после базовой линии. Помимо иммунологических исследований, аликвоты крови будут использоваться для рутинных анализов крови для контроля сопутствующих инфекций. С этой же целью в каждый момент времени будет проводиться анализ мочи. МРТ будет выполняться для клинической практики при скрининге (посещение 0), через 6 месяцев (посещение 2), через 12 месяцев (посещение 3) и через 24 месяца (посещение 4).