Kalorienrestriktion bei Multipler Sklerose (Calorie-MS)

Multiple Sklerose (MS) ist eine Autoimmunerkrankung, die durch eine Entzündung des zentralen Nervensystems (ZNS), Demyelinisierung und axonale Schädigung gekennzeichnet ist. Seine Pathogenese besteht aus einem anfänglichen T-Zell-Priming gegen Myelin-Antigene in sekundären lymphatischen Organen (Induktionsphase), gefolgt von der Migration von autoreaktiven T-Zellen und anderen Zellen des Immunsystems durch die Blut-Hirn-Schranke in das ZNS (Effektorphase). MS-Attacken sind selbstlimitierend, was die Existenz eines regulatorischen Netzwerks veranschaulicht, in dem regulatorische T-Zellen (Treg) eine Schlüsselrolle spielen. Treg-Zellen, die 5–10 % der peripheren Differenzierungscluster (CD)4+-T-Zellen ausmachen, hemmen Effektor-T-Zell-Antworten und können MS unterdrücken. Eine der bei MS beobachteten Immunanomalien ist eine Verringerung der Anzahl und der unterdrückenden Funktionen von Tregs. Darüber hinaus wurde bei MS-Patienten eine abnormale Treg-Proliferation und ein abnormales Stoffwechselprofil beschrieben, das durch eine veränderte Interleukin (IL) 2-IL 2 -Rezeptor-STAT5-Signalübertragung und eine Aktivierung des Mammilian Target of Rapamycin (mTOR)-Stoffwechselwegs gekennzeichnet war. In jüngerer Zeit wurde das MS-Risiko mit mehreren Umweltfaktoren in Verbindung gebracht, darunter Fettleibigkeit und Ernährung. Gegenwärtige Behandlungen sind bei der Kontrolle der Krankheitsaktivität bei Patienten mit schubförmig remittierender (RR) MS nur teilweise wirksam, und es sind keine Medikamente verfügbar, die die fortschreitenden Formen der MS verhindern oder verlangsamen. Es besteht weiterhin ein dringender Bedarf an neuen und sicheren Therapien für Patienten, die nicht optimal auf derzeitige medikamentöse Behandlungen ansprechen. In jüngster Zeit wurde deutlich, dass die Kontrolle von orexigenen und anorexigenen Schaltkreisen nicht nur die Regulation des Körpergewichts beeinflusst, sondern auch andere wichtige physiologische und dominante Funktionen, einschließlich der Immunhomöostase, dramatisch beeinflusst. Insbesondere spielen mehrere Zytokine, Hormone, Neuropeptide und Transkriptionsfaktoren eine relevante Rolle sowohl im Stoffwechsel als auch im Immunsystem.

Es wurde gezeigt, dass eine diätetische Intervention das Fortschreiten der Autoimmunerkrankung verändern kann, tatsächlich unterdrücken diätetische Indole die Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ, indem sie einen Wechsel von entzündungsfördernden Th17-Zellen zu entzündungshemmenden Treg-Zellen induzieren. Jüngste Berichte haben gezeigt, dass Kalorienrestriktion (CR) das Überleben signifikant erhöhen und das klinische Fortschreiten bei EAE reduzieren kann. CR induziert mehrere metabolische und physiologische Veränderungen, einschließlich entzündungshemmender, antioxidativer und neuroprotektiver Wirkungen, die bei MS von Vorteil sein könnten. Ein kürzlich erschienener Bericht hat gezeigt, dass eine Ernährungseinschränkung die Repopulation verbessert, aber die lymphoide Differenzierungskapazität hämatopoetischer Stammzellen im frühen Alter beeinträchtigt, indem die Proliferation lymphoider Vorläufer gehemmt wird, was zu einer verringerten Produktion peripherer B-Lymphozyten und einer beeinträchtigten Immunfunktion führt. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass verlängertes Fasten (PF) oder eine fastenähnliche Diät (FMD), die 2 oder mehr Tage dauert, den Schutz mehrerer Systeme gegen eine Vielzahl von Chemotherapeutika erhöhen; PF oder FMD kehren die immunsuppressiven oder immunseneszenten Wirkungen entweder einer Chemotherapie oder des Alterns durch einen auf hämatopoetischen Stammzellen basierenden regenerativen Prozess um. Es hat sich gezeigt, dass chronische CR, eine ketogene Diät (KD) und intermittierendes Fasten EAE verhindern, Entzündungen, Demyelinisierung und Axonverletzungen reduzieren – ohne die Immunfunktionen zu unterdrücken, wenn sie vor der Induktion oder den Anzeichen einer Krankheit verabreicht werden. CR ist mit erhöhten Plasmaspiegeln von Corticosteron und Adiponectin und mit verringerten Konzentrationen von IL-6 und Leptin verbunden. Die Wirkungen von CR bei EAE im monophasischen Lewis-Rattenmodell zeigen, dass bei Kalorienrestriktion um 33 % oder 66 % EAE in der letzteren Gruppe vollständig gehemmt werden kann, in der eine unterdrückte Immunfunktion mit weniger T-Zellen in lymphatischen Organen die Proliferation beeinträchtigt und Zytokinproduktion beobachtet werden. CR könnte der EAE durch mehrere Stoffwechsel- und Zytokin-/Adipokin-Veränderungen zugutekommen, die letztendlich zu einer verringerten Entzündungsreaktion führen. Andere Möglichkeiten umfassen einen CR-assoziierten Anstieg von Ghrelin, Neuropeptid Y (NPY) und Endocannabinoiden – die alle EAE dämpfen können und während CR und Hungern erhöht sind. Es wird angenommen, dass Umweltfaktoren eine Rolle bei der Pathogenese von MS spielen, die in der westlichen Welt häufiger vorkommt, wo eine erhöhte Aufnahme von gesättigten Fetten tierischen Ursprungs üblich ist. Obwohl spekuliert wurde, dass die Ernährung den Verlauf der MS verändern könnte, wurden nur wenige randomisierte, kontrollierte Studien zu Ernährungsveränderungen bei Autoimmunität veröffentlicht, und keine davon betraf CR. Dennoch könnte eine diätetische Intervention bei MS attraktiv sein, d. h. bei CR in Verbindung mit einer angemessenen Ernährung, die durch eine angemessene Überwachung sicher erreicht werden kann und zusätzliche Vorteile wie eine verbesserte Insulinsensitivität, niedrigeres Low-Density-Lipoprotein, Cholesterin, Blutdruck und, was wichtig ist, bieten könnte , reduzierte Entzündung.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass trotz der oben genannten robusten experimentellen Beweise keine spezifischen Studien durchgeführt wurden, um den Wirkungsmechanismus von CR im Zusammenhang mit Autoimmunität und MS auf zellulärer Ebene zu analysieren. Diese Studie zielt darauf ab, diesen spezifischen Punkt zu untersuchen, um eine breitere Nutzung des Ernährungsansatzes zur Veränderung des Fortschreitens und der Aktivität von MS zu ermöglichen, die mit medikamentösen Erstlinienbehandlungen in Verbindung gebracht werden sollen.

Begründung und spezifische Ziele.

Mehrere krankheitsmodifizierende Medikamente sind für RR-MS-Behandlungen zugelassen und haben gezeigt, dass sie die Rückfallraten reduzieren, indem sie die Immunantwort modulieren; Ihre Auswirkungen auf den langfristigen Krankheitsverlauf und die Entstehung irreversibler neurologischer Behinderungen bleiben jedoch weitgehend unklar, was die Notwendigkeit neuer therapeutischer Strategien unterstreicht.

Das Ziel dieser Pilotstudie ist es, den zellulären und molekularen Wirkmechanismus der Stoffwechselmanipulation durch CR mit oder ohne Entfernung spezifischer antigener Nahrungsmittel (Gluten/Kuhmilch) und deren Einfluss auf die RR-MS-Progression während der Behandlung mit konventioneller Erstlinientherapie zu untersuchen Drogen.

Das Ziel dieser Studie ist es, das Ergebnis von RR-MS und die Wirksamkeit von medikamentösen Erstlinienbehandlungen (entweder Dimethylfumarat oder Glatirameracetat) zu verbessern, indem der Stoffwechselzustand des Wirts über eine milde CR (15-20% Kalorienrestriktion von die ideale Ernährung für den Einzelnen) mit oder ohne Verzicht auf bestimmte Lebensmittel aus der Ernährung (Gluten und Kuhmilchderivate), mit dem Ziel, die Immun-/Entzündungsreaktionen der Patienten wieder ins Gleichgewicht zu bringen.

Insbesondere werden die folgenden Messwerte bei Patienten vor und nach bestimmten Behandlungen analysiert:

Ziel 1) Der Einfluss von CR auf den Immunphänotyp verschiedener Subklassen zirkulierender Immunzellen aus dem Blut von RR-MS-Patienten und seine Korrelation mit dem klinischen Zustand der Patienten (d. h. Krankheitsdauer, Anzahl der Schübe seit Beginn, Grad der Behinderung und Schweregrad basierend auf dem erweiterten Behinderungsstatus-Score (EDSS), dem MS-Schweregrad-Score (MSSS) sowie das Vorhandensein von Krankheitsaktivität basierend auf der MRT-Bildgebung (Gadolinium-anreichernde Läsionen) und die Gesamtläsionslast (T2-Läsionsvolumen)) und immunmetabolische Parameter (dh. zirkulierendes Leptin, Adiponectin, Adipokine usw.);

Ziel 2) Die Fähigkeit von CR, die Funktion/Aktivität von T-Zellen und regulatorischen T-Zellen (Aktivierung, Proliferation, Suppression, Foxp3-Induktion) und den beteiligten und möglicherweise veränderten molekularen Signalweg bei T-Zell-Rezeptor (TCR)-Stimulation (ERK-mTOR- p27kip1 usw.);

Ziel 3) Die Wirkung von CR auf das metabolische Vermögen zirkulierender T-Zellpopulationen (d. h. Messung von Glykolyse, oxidativer Phosphorylierung und Fettsäureoxidation);

Ziel 4) Das erweiterte proteomische Profil, einschließlich Proteinmodifikationen wie Phosphorylierung, Acetylierung, Methylierung, Ubiquitinierung und Glykosylierung in konventionellen T-Zellen und Treg-Zellen von RR-MS-Patienten;

Ziel 5) Die Wirkung von CR auf die Zusammensetzung der intestinalen Mikrobiota bei RR-MS-Patienten.

Die Patienten werden zum Zeitpunkt der Diagnose aufgenommen, bevor sie mit der medikamentösen Erstbehandlung (entweder Tecfidera oder Copaxone) beginnen. Nach Beginn der pharmakologischen Behandlung werden die Patienten in die folgenden 3 Gruppen randomisiert:

1. 40 behandlungsnaiv RR-MS (30 unter Behandlung mit Tecfidera + 10 Copaxone) Free Diet Controls (FD);
2. 40 behandlungsnaive RR-MS (30 bei Behandlung mit Tecfidera + 10 Copaxone) bei leichter Kalorienrestriktion (15–20 % Kalorienrestriktion);
3. 40 naiv gegenüber der Behandlung RR-MS (30 Tecfidera + 10 Copaxone-Behandlung) bei leichter Kalorienrestriktion wie oben, bei der Kuhmilch und ihre Derivate und Gluten entfernt wurden (15-20 % Kalorienrestriktion – plus Ausschluss von Kuhmilch und ihren Derivaten aus der Diät und Gluten).

Die Patienten werden in 10-12 Monaten aufgenommen und 24 Monate lang beobachtet. Jede Gruppe hat eine gleiche Verteilung in Alter, Geschlecht und Body-Mass-Index. Blutproben für die zelluläre, molekulare und metabolische Beurteilung von Immunzellen sowie die durchflusszytometrischen erweiterten Analysen und Proteomik werden zu Studienbeginn (T0), Monat 6 (T1), Monat 12 (T2) und Monat 24 (T3) entnommen. nach Grundlinie. Neben den immunologischen Untersuchungen werden Blutaliquots für routinemäßige Blutuntersuchungen zur Kontrolle von Begleitinfektionen verwendet. Zum gleichen Zweck wird zu jedem Zeitpunkt eine Urinanalyse durchgeführt. MRT-Scans werden für die klinische Praxis beim Screening (Besuch 0) und in Monat 6 (Besuch 2), Monat 12 (Besuch 3) und Monat 24 (Besuch 4) durchgeführt.