Restricción calórica en la esclerosis múltiple (Calorie-MS)

La esclerosis múltiple (EM) es un trastorno autoinmune caracterizado por inflamación, desmielinización y daño axonal del sistema nervioso central (SNC). Su patogenia consiste en un cebado inicial de células T contra antígenos de mielina en órganos linfoides secundarios (fase de inducción) seguido de migración de células T autorreactivas y otras células del sistema inmunitario a través de la barrera hematoencefálica hacia el SNC (fase efectora). Los ataques de EM son autolimitantes, lo que ilustra la existencia de una red reguladora en la que las células T reguladoras (Treg) desempeñan un papel clave. Las células Treg, que comprenden del 5 % al 10 % del grupo periférico de células T de diferenciación (CD) 4+, inhiben las respuestas de las células T efectoras y pueden suprimir la EM. Una de las anomalías inmunitarias observadas en la EM es una reducción en el número y las funciones supresoras de las Treg. Además, se describió una proliferación anormal de Treg y un perfil metabólico en pacientes con EM caracterizados por una señalización alterada de interleucina (IL) 2-receptor de IL 2 - STAT5 y activación de la vía metabólica de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR). Más recientemente, el riesgo de EM se ha asociado con varios factores ambientales, como la obesidad y la dieta. Los tratamientos actuales son solo parcialmente efectivos para controlar la actividad de la enfermedad en pacientes con EM remitente-recurrente (RR) y no hay medicamentos disponibles que prevengan o retrasen las formas progresivas de EM. Sigue existiendo una necesidad urgente de terapias nuevas y seguras para los pacientes que no responden de manera óptima a los tratamientos farmacológicos actuales. En tiempos recientes, se ha hecho evidente que el control de los circuitos orexigénicos y anorexigénicos no solo afecta la regulación del peso corporal sino que también influye dramáticamente en otras importantes funciones fisiológicas y dominantes, incluida la homeostasis inmune. En particular, varias citoquinas, hormonas, neuropéptidos y factores de transcripción juegan papeles relevantes tanto en el metabolismo como en la inmunidad.

Se ha demostrado que la intervención dietética puede alterar la progresión de la enfermedad autoinmune; de ​​hecho, los indoles dietéticos suprimen la hipersensibilidad de tipo retardado al inducir un cambio de células Th17 proinflamatorias a células Treg antiinflamatorias. Informes recientes han demostrado que la restricción calórica (RC) puede aumentar significativamente la supervivencia y reducir la progresión clínica en la EAE. CR induce múltiples modificaciones metabólicas y fisiológicas, incluidos efectos antiinflamatorios, antioxidantes y neuroprotectores que podrían ser beneficiosos en la EM. Un informe reciente ha demostrado que la restricción dietética mejora la repoblación pero perjudica la capacidad de diferenciación linfoide de las células madre hematopoyéticas en el envejecimiento temprano, al inhibir la proliferación de progenitores linfoides, lo que resulta en una disminución de la producción de linfocitos B periféricos y una función inmunológica alterada. Además, se ha demostrado que el ayuno prolongado (PF) o una dieta que simula el ayuno (FMD) que dura 2 o más días aumenta la protección de múltiples sistemas contra una amplia variedad de medicamentos de quimioterapia; PF o FMD revierte los efectos de inmunosupresión o inmunosenescencia de la quimioterapia o el envejecimiento mediante un proceso regenerativo basado en células madre hematopoyéticas. Se ha demostrado que la RC crónica, una dieta cetogénica (KD) y el ayuno intermitente previenen la EAE, reducen la inflamación, la desmielinización y la lesión del axón, sin suprimir las funciones inmunitarias, cuando se administran antes de la inducción o los signos de la enfermedad. CR se asocia con niveles plasmáticos elevados de corticosterona y adiponectina, y con concentraciones reducidas de IL-6 y leptina. Los efectos de la RC en la EAE en el modelo monofásico de ratas Lewis muestran que con una restricción calórica de un 33 % o un 66 %, la EAE puede inhibirse totalmente en el último grupo, en el que una función inmunitaria deprimida con menos células T en los órganos linfoides, alteración de la proliferación y la producción de citocinas se observan. CR podría beneficiar a EAE a través de múltiples cambios metabólicos y de citocinas/adipocinas que, en última instancia, conducen a una respuesta inflamatoria reducida. Otras posibilidades incluyen el aumento de la grelina, el neuropéptido Y (NPY) y los endocannabinoides asociados con la RC, todos los cuales pueden amortiguar la EAE y aumentan durante la CR y la inanición. Se cree que los factores ambientales desempeñan un papel en la patogenia de la EM, que es más prevalente en el mundo occidental, donde es común una mayor ingesta de grasas saturadas de origen animal. Aunque ha habido especulaciones de que la dieta puede alterar el curso de la EM, solo se han publicado unos pocos estudios aleatorios y controlados de alteraciones dietéticas en la autoinmunidad, y ninguno involucra RC. Sin embargo, la intervención dietética podría ser atractiva en la EM, es decir, con CR asociada con una nutrición adecuada, que se puede lograr de manera segura a través de un control adecuado y podría proporcionar beneficios adicionales, como una mejor sensibilidad a la insulina, lipoproteínas de baja densidad más bajas, colesterol, presión arterial y, lo que es más importante, , reducción de la inflamación.

En conclusión, a pesar de la sólida evidencia experimental anterior, no se han realizado estudios específicos para diseccionar a nivel celular el mecanismo de acción de CR en el contexto de la autoinmunidad y la EM. Este estudio tiene como objetivo investigar este punto específico para preparar una utilización más amplia del enfoque nutricional para alterar la progresión y la actividad de la EM para asociarla a los tratamientos farmacológicos de primera línea.

Justificación y objetivos específicos.

Varios medicamentos modificadores de la enfermedad están aprobados para tratamientos de RR-MS y han demostrado que reducen las tasas de recaída al modular las respuestas inmunitarias; sin embargo, su impacto en la progresión de la enfermedad a largo plazo y la acumulación de discapacidad neurológica irreversible sigue sin estar claro, lo que subraya la necesidad de nuevas estrategias terapéuticas.

El objetivo de este estudio piloto es investigar el mecanismo de acción celular y molecular de la manipulación metabólica a través de la RC acompañada o no de la eliminación de alimentos antigénicos específicos (gluten/leche de vaca) y su impacto en la progresión de la EM-RR durante el tratamiento con medicamentos de primera línea convencionales. drogas

El objetivo de este estudio es mejorar el resultado de la EM-RR y la eficacia de los tratamientos farmacológicos de primera línea (ya sea dimetilfumarato o acetato de glatirámero) alterando el estado metabólico del huésped a través de una RC leve (15-20% de restricción calórica de la dieta ideal para el individuo) acompañada o no de la eliminación de alimentos específicos de la dieta (gluten y derivados de la leche de vaca), con el objetivo de reequilibrar las respuestas inmunes/inflamatorias de los pacientes.

En concreto, se analizarán las siguientes lecturas en pacientes antes y después de tratamientos específicos:

Objetivo 1) El impacto de la RC en el inmunofenotipo de diferentes subclases de células inmunitarias circulantes de la sangre de pacientes con EMRR y su correlación con el estado clínico de los pacientes (es decir, duración de la enfermedad, número de recaídas desde el inicio, grado de discapacidad y gravedad en función de la puntuación del estado de discapacidad ampliada (EDSS), puntuación de gravedad de la EM (MSSS), así como la presencia de actividad de la enfermedad en función de las imágenes de resonancia magnética (lesiones realzadas con gadolinio) y la carga total de la lesión (volumen de lesión T2)) y parámetros inmunometabólicos (es decir. leptina circulante, adiponectina, adipocinas, etc.);

Objetivo 2) La capacidad de CR para afectar la función/actividad de las células T y las células T reguladoras (activación, proliferación, supresión, inducción de Foxp3) y la vía de señalización molecular involucrada y posiblemente alterada por la estimulación del receptor de células T (TCR) (ERK-mTOR- p27kip1, etc.);

Objetivo 3) El efecto de CR en el activo metabólico de las poblaciones de células T circulantes (es decir. medición de la glucólisis, fosforilación oxidativa y oxidación de ácidos grasos);

Objetivo 4) El perfil proteómico avanzado, incluidas las modificaciones de proteínas como la fosforilación, acetilación, metilación, ubiquitinación y glicosilación en células T convencionales y células Treg de sujetos con RR-MS;

Objetivo 5) El efecto de la RC sobre la composición de la microbiota intestinal en pacientes con EMRR.

Los pacientes se inscribirán en el momento del diagnóstico antes de comenzar el tratamiento farmacológico de "primera línea" (ya sea Tecfidera o Copaxone). Tras iniciar los tratamientos farmacológicos, los pacientes serán aleatorizados en los siguientes 3 grupos:

1. 40 vírgenes al tratamiento RR-MS (30 en tratamiento con Tecfidera + 10 en tratamiento con Copaxone) Controles de Dieta Libre (DF);
2. 40 vírgenes al tratamiento RR-MS (30 en tratamiento con Tecfidera + 10 con Copaxone) en Restricción Calórica leve (15-20% de restricción calórica);
3. 40 vírgenes al tratamiento RR-MS (30 Tecfidera + 10 Copaxone tratamiento) sobre Restricción Calórica leve como el anterior en el que se ha eliminado la Leche de Vaca y sus derivados y el Gluten (15-20% de restricción calórica- más excluyendo de la dieta la leche de vaca, sus derivados y gluten).

Los pacientes serán inscritos en 10-12 meses y seguidos durante 24 meses. Cada grupo tendrá una distribución equitativa en edad, sexo e índice de masa corporal. Se obtendrán muestras de sangre para la evaluación celular, molecular y metabólica de las células inmunitarias, así como los análisis ampliados de citometría de flujo y proteómica al inicio (T0), meses 6 (T1), meses 12 (T2) y meses 24 (T3) después de la línea base. Además de los estudios inmunológicos, se utilizarán alícuotas de sangre para análisis de sangre de rutina para controlar las infecciones concomitantes. Con el mismo propósito, se obtendrá un análisis de orina en cada momento. Se realizarán resonancias magnéticas para la práctica clínica en la selección (Visita 0) y en los meses 6 (Visita 2), meses 12 (Visita 3) y meses 24 (Visita 4).