Kalorirajoitus multippeliskleroosissa (Calorie-MS)

Multippeliskleroosi (MS) on autoimmuunisairaus, jolle on tunnusomaista keskushermoston (CNS) tulehdus, demyelinaatio ja aksonivauriot. Sen patogeneesi koostuu ensimmäisestä T-solujen pohjustuksesta myeliiniantigeenejä vastaan ​​sekundaarisissa imusolmukkeissa (induktiovaihe), jota seuraa autoreaktiivisten T-solujen ja muiden immuunijärjestelmän solujen migraatio veri-aivoesteen läpi keskushermostoon (effektorivaihe). MS-hyökkäykset ovat itsestään rajoittuvia, mikä osoittaa säätelyverkoston olemassaolon, jossa säätelevillä T-soluilla (Treg) on ​​keskeinen rooli. Treg-solut, jotka muodostavat 5–10 % perifeerisistä erilaistumisklustereista (CD)4+ T-soluista, estävät efektori-T-soluvasteita ja voivat tukahduttaa MS:n. Yksi MS-taudissa havaituista immuunijärjestelmän poikkeavuuksista on Tregien määrän ja suppressiivisten toimintojen väheneminen. Lisäksi epänormaali Treg-proliferaatio ja metabolinen profiili kuvattiin MS-potilailla, joille on tunnusomaista muuttunut interleukiini (IL) 2-IL 2 -reseptori - STAT5-signalointi ja rapamysiinin (mTOR) metabolisen reitin mammilian kohteen aktivaatio. Viime aikoina MS-taudin riski on liitetty useisiin ympäristötekijöihin, kuten liikalihavuuteen ja ruokavalioon. Nykyiset hoidot ovat vain osittain tehokkaita taudin aktiivisuuden hallinnassa relapsoiva-remittoivalla (RR)-MS-potilaalla, eikä saatavilla ole lääkkeitä, jotka estävät tai hidastavat MS-taudin eteneviä muotoja. Uusien ja turvallisten hoitomuotojen tarve on edelleen kiireellinen potilaille, jotka eivät reagoi optimaalisesti nykyisiin lääkehoitoihin. Viime aikoina on käynyt ilmeiseksi, että oreksigeenisten ja anoreksigeenisten piirien hallinta ei vaikuta ainoastaan ​​kehon painon säätelyyn, vaan myös dramaattisesti muihin tärkeisiin fysiologisiin ja hallitseviin toimintoihin, mukaan lukien immuunihomeostaasiin. Erityisesti useilla sytokiineilla, hormoneilla, neuropeptideillä ja transkriptiotekijöillä on olennainen rooli sekä aineenvaihdunnassa että immuniteetissa.

On osoitettu, että ravinnon interventio voi muuttaa autoimmuunisairauden etenemistä, ja ravinnon indolit todellakin estävät viivästyneen tyypin yliherkkyyttä indusoimalla siirtymisen tulehdusta edistävistä Th17-soluista anti-inflammatorisiin Treg-soluihin. Viimeaikaiset raportit ovat osoittaneet, että kalorirajoitus (CR) voi merkittävästi lisätä eloonjäämistä ja vähentää EAE:n kliinistä etenemistä. CR indusoi useita metabolisia ja fysiologisia muutoksia, mukaan lukien anti-inflammatoriset, antioksidanttiset ja hermostoa suojaavat vaikutukset, jotka voivat olla hyödyllisiä MS-taudissa. Tuore raportti on osoittanut, että ruokavalion rajoittaminen parantaa populaatiota, mutta heikentää hematopoieettisten kantasolujen lymfaattisten erilaistumiskykyä varhaisessa ikääntymisessä estämällä lymfoidisten esisolujen lisääntymistä, mikä johtaa perifeeristen B-lymfosyyttien tuotannon vähenemiseen ja immuunitoiminnan heikkenemiseen. Lisäksi pitkittyneen paaston (PF) tai paastoa jäljittelevän ruokavalion (FMD), joka kestää 2 päivää tai enemmän, on osoitettu lisäävän useiden järjestelmien suojaa monenlaisia ​​kemoterapialääkkeitä vastaan; PF tai FMD kumoaa joko kemoterapian tai ikääntymisen immunosuppression tai immunosensenssivaikutukset hematopoieettisen kantasolupohjaisen regeneratiivisen prosessin avulla. Kroonisen CR:n, ketogeenisen ruokavalion (KD) ja ajoittaisen paaston on osoitettu ehkäisevän EAE:tä, vähentäen tulehdusta, demyelinaatiota ja aksonivaurioita - ilman immuunitoimintojen tukahduttamista, kun niitä annetaan ennen taudin induktiota tai oireita. CR liittyy plasman kortikosteronin ja adiponektiinin kohonneisiin tasoihin sekä IL-6:n ja leptiinin alentuneisiin pitoisuuksiin. CR:n vaikutukset EAE:ssä yksivaiheisessa Lewis-rottamallissa osoittavat, että 33 % tai 66 % kalorirajoituksella EAE voidaan estää kokonaan jälkimmäisessä ryhmässä, jossa heikentynyt immuunitoiminta ja vähemmän T-soluja imusolmukkeissa, heikensi proliferaatiota. ja sytokiinituotantoa havaitaan. CR voisi hyötyä EAE:lle useiden metabolisten ja sytokiini/adipokiinimuutosten kautta, jotka lopulta johtavat vähentyneeseen tulehdusvasteeseen. Muita mahdollisuuksia ovat CR:hen liittyvä greliinin, neuropeptidi Y:n (NPY) ja endokannabinoidien lisääntyminen – jotka kaikki voivat vaimentaa EAE:tä ja lisääntyvät CR:n ja nälänhädän aikana. Ympäristötekijöiden uskotaan vaikuttavan MS-taudin patogeneesiin, mikä on yleisempää länsimaissa, missä eläinperäisten tyydyttyneiden rasvojen lisääntynyt saanti on yleistä. Vaikka on spekuloitu, että ruokavalio voi muuttaa MS-taudin etenemistä, vain muutama satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus autoimmuniteetin ruokavalion muutoksista on julkaistu, eikä yhtään CR:ää koskevaa tutkimusta. Kuitenkin ruokavaliointerventio voi olla houkutteleva MS-tautiin, eli kun CR liittyy riittävään ravitsemukseen, mikä voidaan saavuttaa turvallisesti asianmukaisella seurannalla ja se voi tarjota lisäetuja, kuten paremman insuliiniherkkyyden, alhaisemman matalatiheyksisen lipoproteiinin, kolesterolin, verenpaineen ja mikä tärkeintä. , vähentää tulehdusta.

Yhteenvetona voidaan todeta, että yllä olevista vankkaista kokeellisista todisteista huolimatta ei ole suoritettu erityisiä tutkimuksia CR:n vaikutusmekanismin selvittämiseksi solutasolla autoimmuniteetin ja MS:n yhteydessä. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on tutkia tätä erityistä seikkaa mahdollistaakseen ravitsemuksellisen lähestymistavan laajemman käytön MS-taudin etenemisen ja aktiivisuuden muuttamiseksi ensilinjan lääkehoitoihin yhdistettäväksi.

Perustelut ja erityiset tavoitteet.

Useat sairautta modifioivat lääkkeet on hyväksytty RR-MS-hoitoihin, ja niiden on osoitettu vähentävän uusiutumista säätelemällä immuunivasteita; niiden vaikutus taudin pitkäaikaiseen etenemiseen ja peruuttamattoman neurologisen vamman kertymiseen on kuitenkin suurelta osin epäselvä, mikä korostaa uusien hoitostrategioiden tarvetta.

Tämän pilottitutkimuksen tavoitteena on tutkia CR:n kautta tapahtuvan aineenvaihdunnan manipulaation solu- ja molekyylivaikutusmekanismia, johon liittyy tiettyjen antigeenisten ruokien (gluteeni/lehmänmaito) poistaminen tai ei, ja niiden vaikutusta RR-MS:n etenemiseen tavanomaisen ensilinjan hoidon aikana. huumeita.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on parantaa RR-MS:n tuloksia ja ensilinjan lääkehoitojen (joko dimetyylifumaraatti tai glatirameeriasetaatti) tehokkuutta muuttamalla isännän aineenvaihduntatilaa lievällä CR:llä (15-20 %:n kalorirajoitus). ihanteellinen ruokavalio yksilölle), johon liittyy tiettyjen elintarvikkeiden (gluteeni ja lehmänmaidon johdannaiset) poistaminen ruokavaliosta tai ei, tavoitteena tasapainottaa potilaiden immuuni-/tulehdusvasteet.

Erityisesti analysoidaan seuraavat potilaiden lukemat ennen erityisiä hoitoja ja niiden jälkeen:

Tavoite 1) CR:n vaikutus RR-MS-potilaiden verestä kiertävien immuunisolujen eri alaluokkien immunofenotyyppiin ja sen korrelaatio potilaiden kliinisen tilan kanssa (esim. taudin kesto, pahenemisvaiheiden määrä puhkeamisen jälkeen, vamman aste ja vaikeusaste laajennetun vammaisuuden pisteytyksen (EDSS) perusteella, MS-taudin vaikeusasteen (MSSS) perusteella sekä taudin aktiivisuuden esiintyminen MRI-kuvauksen perusteella (gadoliinia lisäävät leesiot) ja vaurioiden kokonaistaakka (T2-leesion tilavuus)) ja immuuniaineenvaihduntaparametrit (esim. kiertävä leptiini, adiponektiini, adipokiinit jne.);

Tavoite 2) CR:n kyky vaikuttaa T-solujen ja säätelevien T-solujen toimintaan/aktiivisuuteen (aktivaatio, proliferaatio, suppressio, Foxp3-induktio) ja molekyylin signalointireitti, joka liittyy ja mahdollisesti muuttuu T-solureseptorin (TCR) stimulaatiossa (ERK-mTOR- p27kip1 jne.);

Tavoite 3) CR:n vaikutus kiertävien T-solupopulaatioiden aineenvaihduntaan (esim. glykolyysin, oksidatiivisen fosforylaation ja rasvahappohapetuksen mittaus);

Tavoite 4) Edistynyt proteominen profiili, mukaan lukien proteiinimuunnokset, kuten fosforylaatio, asetylaatio, metylaatio, ubikvitinaatio ja glykosylaatio RR-MS-potilaiden tavanomaisissa T-soluissa ja Treg-soluissa;

Tavoite 5) CR:n vaikutus suoliston mikrobiotan koostumukseen RR-MS-potilailla.

Potilaat otetaan mukaan diagnoosin yhteydessä ennen "ensimmäisen linjan" lääkehoidon aloittamista (joko Tecfidera tai Copaxone). Lääkehoitojen aloittamisen jälkeen potilaat satunnaistetaan kolmeen ryhmään:

1. 40 naiivi hoitoa RR-MS (30 Tecfidera + 10 Copaxone-hoitoa) Free Diet Controls (FD);
2. 40 naiivi hoitoon RR-MS (30 Tecfidera + 10 Copaxone-hoitoa) lievällä kalorirajoituksella (15-20 % kalorirajoitus);
3. 40 naiivi hoitoon RR-MS (30 Tecfidera + 10 Copaxone-hoito) lievällä kalorirajoituksella kuten yllä, jossa lehmänmaito ja sen johdannaiset ja gluteeni on poistettu (15-20 % kalorirajoitus - plus pois ruokavaliosta lehmänmaito, sen johdannaiset ja gluteeni).

Potilaat otetaan mukaan 10–12 kuukauden kuluttua ja niitä seurataan 24 kuukauden ajan. Jokaisella ryhmällä on tasainen jakautuminen iän, sukupuolen ja painoindeksin mukaan. Verinäytteet immuunisolujen solu-, molekyyli- ja aineenvaihduntaarviointia sekä virtaussytometrisiä laajennettuja analyysejä ja proteomiikkaa varten otetaan lähtötilanteessa (T0), kuukausina 6 (T1), kuukausina 12 (T2) ja kuukausina 24 (T3) perustilan jälkeen. Immunologisten tutkimusten lisäksi verinäytteitä käytetään rutiininomaisiin verikokeisiin samanaikaisten infektioiden hallitsemiseksi. Samaa tarkoitusta varten virtsaanalyysi otetaan joka ajankohtana. MRI-skannaukset tehdään kliinistä käytäntöä varten seulonnassa (käynti 0) ja kuukausina 6 (käynti 2), kuukausina 12 (käynti 3) ja kuukausina 24 (käynti 4).