Restriction calorique dans la sclérose en plaques (Calorie-MS)

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune caractérisée par une inflammation du système nerveux central (SNC), une démyélinisation et des lésions axonales. Sa pathogenèse consiste en un amorçage initial des lymphocytes T contre les antigènes de la myéline dans les organes lymphoïdes secondaires (phase d'induction) suivi d'une migration des lymphocytes T auto-réactifs et d'autres cellules du système immunitaire à travers la barrière hémato-encéphalique dans le SNC (phase effectrice). Les attaques de SP sont auto-limitantes, illustrant l'existence d'un réseau de régulation dans lequel les cellules T régulatrices (Treg) jouent un rôle clé. Les cellules Treg, qui comprennent 5 % à 10 % du groupe périphérique de cellules T de différenciation (CD) 4+, inhibent les réponses des cellules T effectrices et peuvent supprimer la SEP. L'une des anomalies immunitaires observées dans la SEP est une réduction du nombre et des fonctions suppressives des Tregs. De plus, une prolifération anormale des Treg et un profil métabolique ont été décrits chez des patients atteints de SEP caractérisés par une altération de la signalisation du récepteur de l'interleukine (IL) 2-IL 2 - STAT5 et l'activation de la voie métabolique de la cible mammilienne de la rapamycine (mTOR). Plus récemment, le risque de SP a été associé à plusieurs facteurs environnementaux, dont l'obésité et l'alimentation. Les traitements actuels ne sont que partiellement efficaces pour contrôler l'activité de la maladie chez les patients atteints de SEP récurrente-rémittente (RR) et aucun médicament n'est disponible pour prévenir ou ralentir les formes progressives de la SEP. Il reste un besoin urgent de nouvelles thérapies sûres pour les patients qui ne répondent pas de manière optimale aux traitements médicamenteux actuels. Ces derniers temps, il est devenu évident que le contrôle des circuits orexigènes et anorexigènes affecte non seulement la régulation du poids corporel, mais influence également considérablement d'autres fonctions physiologiques et dominantes importantes, y compris l'homéostasie immunitaire. En particulier, plusieurs cytokines, hormones, neuropeptides et facteurs de transcription jouent des rôles pertinents à la fois dans le métabolisme et dans l'immunité.

Il a été démontré qu'une intervention alimentaire peut modifier la progression de la maladie auto-immune, en effet les indoles alimentaires suppriment l'hypersensibilité de type retardé en induisant un passage des cellules Th17 pro-inflammatoires aux cellules Treg anti-inflammatoires. Des rapports récents ont montré que la restriction calorique (CR) peut augmenter de manière significative la survie et réduire la progression clinique de l'EAE. La RC induit de multiples modifications métaboliques et physiologiques, notamment des effets anti-inflammatoires, antioxydants et neuroprotecteurs qui pourraient être bénéfiques dans la SEP. Un rapport récent a montré que la restriction alimentaire améliore le repeuplement mais altère la capacité de différenciation lymphoïde des cellules souches hématopoïétiques au cours du vieillissement précoce, en inhibant la prolifération des progéniteurs lymphoïdes, entraînant une diminution de la production de lymphocytes B périphériques et une altération de la fonction immunitaire. De plus, il a été démontré que le jeûne prolongé (PF) ou un régime imitant le jeûne (FMD) d'une durée de 2 jours ou plus augmente la protection de plusieurs systèmes contre une grande variété de médicaments de chimiothérapie ; La PF ou la fièvre aphteuse inverse les effets d'immunosuppression ou d'immunosénescence de la chimiothérapie ou du vieillissement par un processus de régénération basé sur les cellules souches hématopoïétiques. Il a été démontré que la CR chronique, un régime cétogène (KD) et le jeûne intermittent préviennent l'EAE, réduisent l'inflammation, la démyélinisation et les lésions axonales - sans supprimer les fonctions immunitaires, lorsqu'ils sont administrés avant l'induction ou les signes de la maladie. La RC est associée à des taux plasmatiques accrus de corticostérone et d'adiponectine, et à des concentrations réduites d'IL-6 et de leptine. Les effets de la CR dans l'EAE dans le modèle de rat de Lewis monophasique montrent qu'en cas de restriction calorique de 33 % ou 66 %, l'EAE peut être totalement inhibée dans ce dernier groupe, dans lequel une fonction immunitaire déprimée avec moins de lymphocytes T dans les organes lymphoïdes, une prolifération altérée et la production de cytokines sont observées. La CR pourrait bénéficier à l'EAE par le biais de multiples changements métaboliques et de cytokines/adipokines qui conduisent finalement à une réponse inflammatoire réduite. D'autres possibilités incluent l'augmentation associée à la CR de la ghréline, du neuropeptide Y (NPY) et des endocannabinoïdes - qui peuvent tous atténuer l'EAE et sont augmentés pendant la CR et la famine. On pense que les facteurs environnementaux jouent un rôle dans la pathogenèse de la SEP, qui est plus répandue dans le monde occidental, où l'apport accru de graisses saturées d'origine animale est courant. Bien qu'il y ait eu des spéculations selon lesquelles le régime alimentaire pourrait modifier l'évolution de la SEP, seules quelques études randomisées et contrôlées sur les modifications alimentaires de l'auto-immunité ont été publiées, et aucune n'impliquait la RC. Pourtant, une intervention diététique pourrait être intéressante dans la SEP, c'est-à-dire avec une RC associée à une nutrition adéquate, qui peut être accomplie en toute sécurité grâce à une surveillance appropriée et pourrait offrir des avantages supplémentaires tels qu'une sensibilité améliorée à l'insuline, une baisse des lipoprotéines de basse densité, du cholestérol, de la pression artérielle et, surtout , réduit l'inflammation.

En conclusion, malgré les preuves expérimentales robustes ci-dessus, aucune étude spécifique n'a été réalisée pour disséquer au niveau cellulaire le mécanisme d'action de la CR dans le contexte de l'auto-immunité et de la SEP. Cette étude vise à investiguer ce point spécifique pour préparer une utilisation plus large de l'approche nutritionnelle pour modifier la progression et l'activité de la SEP à associer aux traitements médicamenteux de première intention.

Justification et objectifs spécifiques.

Plusieurs médicaments modificateurs de la maladie sont approuvés pour les traitements RR-MS et ont montré qu'ils réduisaient les taux de rechute en modulant les réponses immunitaires ; Cependant, leur impact sur la progression à long terme de la maladie et l'accumulation d'incapacités neurologiques irréversibles reste largement incertain, soulignant la nécessité de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Le but de cette étude pilote est d'étudier le mécanisme d'action cellulaire et moléculaire de la manipulation métabolique par CR accompagnée ou non de l'élimination d'aliments antigéniques spécifiques (gluten/lait de vache) et leur impact sur la progression de la RR-MS au cours d'un traitement conventionnel de première ligne. drogues.

l'objectif de cette étude est d'améliorer les résultats de la RR-MS et l'efficacité des traitements médicamenteux de première intention (fumarate de diméthyle ou acétate de glatiramère) en modifiant l'état métabolique de l'hôte via une RC légère (restriction calorique de 15 à 20 % de l'alimentation idéale pour l'individu) accompagnée ou non d'une suppression d'aliments spécifiques de l'alimentation (gluten et dérivés du lait de vache), dans le but de rééquilibrer les réponses immunitaires/inflammatoires des patients.

Plus précisément, seront analysées les lectures suivantes chez les patients avant et après des traitements spécifiques :

Objectif 1) L'impact de la RC sur l'immunophénotype de différentes sous-classes de cellules immunitaires circulantes du sang des patients atteints de SEP-RR, et sa corrélation avec l'état clinique des patients (c. durée de la maladie, nombre de rechutes depuis le début, degré d'invalidité et gravité selon le score d'état d'invalidité élargi (EDSS), le score de gravité de la SEP (MSSS) ainsi que la présence d'activité de la maladie selon l'imagerie IRM (lésions rehaussées par le gadolinium) et la charge globale des lésions (volume de la lésion T2)), et les paramètres immuno-métaboliques (c'est-à-dire. leptine circulante, adiponectine, adipokines...) ;

Objectif 2) La capacité du CR à affecter la fonction/activité des lymphocytes T et des lymphocytes T régulateurs (activation, prolifération, suppression, induction de Foxp3) et la voie de signalisation moléculaire impliquée et éventuellement altérée lors de la stimulation du récepteur des lymphocytes T (TCR) (ERK-mTOR- p27kip1 etc.);

Objectif 3) L'effet de la CR sur l'actif métabolique des populations de lymphocytes T en circulation (c. mesure de la glycolyse, de la phosphorylation oxydative et de l'oxydation des acides gras) ;

Objectif 4) Le profil protéomique avancé, y compris les modifications protéiques telles que la phosphorylation, l'acétylation, la méthylation, l'ubiquitination et la glycosylation dans les cellules T conventionnelles et les cellules Treg de sujets RR-MS ;

Objectif 5) L'effet de la RC sur la composition du microbiote intestinal chez les patients RR-MS.

Les patients seront recrutés au moment du diagnostic avant de commencer un traitement médicamenteux de "première intention" (soit Tecfidera, soit Copaxone). Après le début des traitements pharmacologiques, les patients seront randomisés dans les 3 groupes suivants :

1. 40 naïfs de traitement RR-MS (30 sous traitement Tecfidera + 10 Copaxone) Free Diet Controls (FD) ;
2. 40 naïfs de traitement RR-MS (30 sous traitement Tecfidera + 10 Copaxone) sous restriction calorique légère (15-20 % de restriction calorique) ;
3. 40 naïfs de traitement RR-MS (30 Tecfidera + 10 Copaxone traitement) sur restriction calorique légère comme ci-dessus dans laquelle le lait de vache et ses dérivés et le gluten ont été supprimés (restriction calorique de 15 à 20 % - plus exclure du régime le lait de vache, ses dérivés et gluten).

Les patients seront inscrits dans 10 à 12 mois et suivis pendant 24 mois. Chaque groupe aura une répartition égale en âge, sexe et indice de masse corporelle. Des échantillons de sang pour l'évaluation cellulaire, moléculaire et métabolique des cellules immunitaires ainsi que les analyses étendues par cytométrie en flux et la protéomique seront obtenus au départ (T0), mois 6 (T1), mois 12 (T2) et mois 24 (T3) après la ligne de base. Outre les études immunologiques, des aliquotes de sang seront utilisées pour des tests sanguins de routine afin de contrôler les infections concomitantes. Dans le même but, une analyse d'urine sera obtenue à chaque instant. Des examens IRM seront effectués pour la pratique clinique lors du dépistage (visite 0) et aux mois 6 (visite 2), mois 12 (visite 3) et mois 24 (visites 4).