多发性硬化症的卡路里限制 (Calorie-MS)

多发性硬化症 (MS) 是一种自身免疫性疾病，其特征在于中枢神经系统 (CNS) 炎症、脱髓鞘和轴突损伤。 其发病机制包括初始 T 细胞针对次级淋巴器官中的髓磷脂抗原引发（诱导期），随后自身反应性 T 细胞和其他免疫系统细胞通过血脑屏障迁移到中枢神经系统（效应期）。 MS 攻击是自限性的，说明存在调节网络，其中调节 T 细胞 (Treg) 起着关键作用。 Treg 细胞占外周分化簇 (CD)4+ T 细胞的 5%-10%，可抑制效应 T 细胞反应并可抑制 MS。 在 MS 中观察到的免疫异常之一是 Tregs 数量和抑制功能的减少。 此外，在 MS 患者中描述了异常的 Treg 增殖和代谢特征，其特征是白细胞介素 (IL) 2-IL 2 受体 - STAT5 信号传导改变，以及哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 代谢途径的激活。 最近，MS 的风险与多种环境因素有关，包括肥胖和饮食。 目前的治疗方法在控制复发缓解型 (RR)-MS 患者的疾病活动方面仅部分有效，并且没有可用的药物来预防或减缓 MS 的进展形式。 对于对当前药物治疗没有最佳反应的患者，仍然迫切需要新的安全疗法。 最近，很明显，食欲和厌食回路的控制不仅影响体重的调节，而且显着影响其他重要的生理和显性功能，包括免疫稳态。 特别是，几种细胞因子、激素、神经肽和转录因子在新陈代谢和免疫中发挥着相关作用。

研究表明，饮食干预可以改变自身免疫性疾病的进展，事实上，饮食中的吲哚通过诱导从促炎性 Th17 细胞转变为抗炎性 Treg 细胞来抑制迟发型超敏反应。 最近的报告表明，热量限制 (CR) 可以显着提高 EAE 的存活率并减少临床进展。 CR 诱导多种代谢和生理改变，包括可能有益于 MS 的抗炎、抗氧化和神经保护作用。 最近的一份报告表明，饮食限制可通过抑制淋巴祖细胞的增殖，促进早期衰老过程中的再增殖，但会损害造血干细胞的淋巴分化能力，从而导致外周 B 淋巴细胞生成减少和免疫功能受损。 此外，延长禁食 (PF) 或禁食模拟饮食 (FMD) 持续 2 天或更长时间已被证明可以增强多种系统对多种化疗药物的保护； PF 或 FMD 通过基于造血干细胞的再生过程逆转化疗或衰老的免疫抑制或免疫衰老效应。 慢性 CR、生酮饮食 (KD) 和间歇性禁食已被证明可以预防 EAE，减少炎症、脱髓鞘和轴突损伤——在疾病诱发或体征出现之前给予时不会抑制免疫功能。 CR 与血浆皮质酮和脂联素水平升高以及 IL-6 和瘦素浓度降低相关。 单相 Lewis 大鼠模型中 CR 对 EAE 的影响表明，在热量限制为 33% 或 66% 时，EAE 在后一组中可以被完全抑制，其中免疫功能低下，淋巴器官中的 T 细胞减少，增殖受损和细胞因子的产生。 CR 可以通过最终导致炎症反应减少的多种代谢和细胞因子/脂肪因子变化使 EAE 受益。 其他可能性包括与 CR 相关的生长素释放肽、神经肽 Y (NPY) 和内源性大麻素的增加——所有这些都可以抑制 EAE，并在 CR 和饥饿期间增加。 环境因素被认为在 MS 的发病机制中发挥作用，MS 在西方世界更为普遍，在西方世界，动物来源的饱和脂肪摄入量增加是常见的。 尽管有人猜测饮食可能会改变 MS 的病程，但仅发表了一些关于自身免疫饮食改变的随机对照研究，并且没有一项涉及 CR。 然而，饮食干预可能对 MS 有吸引力，即 CR 与充足的营养相关，这可以通过适当的监测安全地实现，并且可以提供额外的好处，例如改善胰岛素敏感性、降低低密度脂蛋白、胆固醇、血压，重要的是, 减少炎症。

总之，尽管有上述强有力的实验证据，但尚未进行具体研究以在细胞水平上剖析 CR 在自身免疫和 MS 背景下的作用机制。 本研究旨在调查这一特定点，以便为更广泛地利用营养方法来改变 MS 进展和与一线药物治疗相关的活动铺平道路。

理由和具体目标。

几种疾病改善药物已获准用于 RR-MS 治疗，并已显示可通过调节免疫反应来降低复发率；然而，它们对长期疾病进展和不可逆神经功能障碍累积的影响在很大程度上仍不清楚，这强调了对新治疗策略的需求。

这项初步研究的目的是研究通过 CR 伴随或不伴随特定抗原食物（麸质/牛奶）去除的代谢操作的细胞和分子作用机制，以及它们在常规一线治疗期间对 RR-MS 进展的影响药物。

本研究的目的是通过温和的 CR（15-20% 的热量限制个人的理想饮食）伴随或不伴随从饮食中去除特定食物（麸质和牛奶衍生物），目的是重新平衡患者的免疫/炎症反应。

具体而言，将分析特定治疗前后患者的以下读数：

目的 1) CR 对 RR-MS 患者血液循环免疫细胞不同亚类免疫表型的影响，及其与患者临床状态（即 疾病持续时间、自发病以来的复发次数、基于扩展残疾状态评分 (EDSS) 的残疾等级和严重程度、MS 严重程度评分 (MSSS) 以及基于 MRI 成像（钆增强病变）和总体病变负担的疾病活动的存在（T2 病变体积））和免疫代谢参数（即 循环瘦素、脂联素、脂肪因子等）；

目标 2) CR 影响 T 细胞和调节性 T 细胞功能/活性（激活、增殖、抑制、Foxp3 诱导）和分子信号通路的能力，并且可能在 T 细胞受体 (TCR) 刺激后发生改变（ERK-mTOR- p27kip1 等）；

目标 3) CR 对循环 T 细胞群代谢资产的影响（即。 糖酵解、氧化磷酸化和脂肪酸氧化的测量）；

目标 4) 高级蛋白质组学概况，包括来自 RR-MS 受试者的常规 T 细胞和 Treg 细胞中的蛋白质修饰，例如磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化和糖基化；

目的 5) CR 对 RR-MS 患者肠道菌群组成的影响。

在开始“一线”药物治疗（Tecfidera 或 Copaxone）之前，将在诊断时登记患者。 开始药物治疗后，患者将被随机分为以下 3 组：

1. 40 名未接受治疗的 RR-MS（30 名接受 Tecfidera + 10 名 Copaxone 治疗）免费饮食控制 (FD)；
2. 40 名未接受轻度热量限制（15-20% 热量限制）治疗的 RR-MS（30 名接受 Tecfidera + 10 名 Copaxone 治疗）；
3. 40 名未接受 RR-MS 治疗（30 名 Tecfidera + 10 名 Copaxone 治疗）的轻度热量限制，其中牛奶及其衍生物和麸质已被去除（15-20% 热量限制-加上从饮食中排除牛奶，其衍生物和麸质）。

患者将在 10-12 个月内入组并随访 24 个月。 每组在年龄、性别和体重指数方面均等分布。 将在基线 (T0)、第 6 个月 (T1)、第 12 个月 (T2) 和第 24 个月 (T3) 获得用于免疫细胞的细胞、分子和代谢评估以及流式细胞术扩展分析和蛋白质组学的血液样本基线后。 除免疫学研究外，血液等分试样将用于常规血液检测以控制伴随感染。 出于同样的目的，将在每个时间点进行尿液分析。 将在筛选（第 0 次访问）和第 6 个月（第 2 次访问）、第 12 个月（第 3 次访问）和第 24 个月（第 4 次访问）时进行 MRI 扫描以用于临床实践。