Kalorirestriksjon ved multippel sklerose (Calorie-MS)

Multippel sklerose (MS) er en autoimmun lidelse karakterisert ved betennelse i sentralnervesystemet (CNS), demyelinisering og aksonal skade. Dens patogenese består av en initial T-celle-priming mot myelinantigener i sekundære lymfoide organer (induksjonsfase) etterfulgt av migrering av autoreaktive T-celler og andre immunsystemceller gjennom blod-hjernebarrieren inn i CNS (effektorfase). MS-angrep er selvbegrensende, og illustrerer eksistensen av et regulatorisk nettverk der regulatoriske T-celler (Treg) spiller en nøkkelrolle. Treg-celler, som omfatter 5%-10% av perifere klynge av differensiering (CD)4+ T-celler, hemmer effektor-T-celleresponser og kan undertrykke MS. En av immunabnormalitetene som er observert ved MS er en reduksjon i antall og undertrykkende funksjoner til Tregs. Videre ble en unormal Treg-proliferasjon og metabolsk profil beskrevet hos MS-pasienter karakterisert ved endret interleukin (IL) 2-IL 2-reseptor - STAT5-signalering, og aktivering av mammilian-målet for rapamycin (mTOR) metabolsk vei. Nylig har risikoen for MS vært assosiert med flere miljøfaktorer, inkludert fedme og kosthold. Nåværende behandlinger er bare delvis effektive for å kontrollere sykdomsaktivitet hos pasienter med relapsing-remitting (RR)-MS-pasienter, og ingen medikamenter er tilgjengelige som forhindrer eller bremser de progressive formene for MS. Det er fortsatt et presserende behov for nye og trygge terapier for pasienter som ikke responderer optimalt på gjeldende medikamentell behandling. I nyere tid har det blitt tydelig at kontrollen av oreksigene og anoreksigene kretsløp ikke bare påvirker reguleringen av kroppsvekt, men også dramatisk påvirker andre viktige fysiologiske og dominerende funksjoner, inkludert immunhomeostase. Spesielt spiller flere cytokiner, hormoner, nevropeptider og transkripsjonsfaktorer relevante roller i både metabolisme og immunitet.

Det har blitt vist at kosttilskudd kan endre progresjon av autoimmun sykdom, faktisk undertrykker kostholdsindoler overfølsomhet av forsinket type ved å indusere en overgang fra pro-inflammatoriske Th17-celler til anti-inflammatoriske Treg-celler. Nyere rapporter har vist at kalorirestriksjon (CR) kan øke overlevelsen betydelig og redusere klinisk progresjon i EAE. CR induserer flere metabolske og fysiologiske modifikasjoner, inkludert antiinflammatoriske, antioksidant- og nevrobeskyttende effekter som kan være fordelaktige ved MS. En fersk rapport har vist at kostholdsbegrensninger forbedrer repopulasjon, men svekker lymfoid differensieringskapasiteten til hematopoietiske stamceller ved tidlig aldring, ved å hemme spredningen av lymfoide stamceller, noe som resulterer i redusert produksjon av perifere B-lymfocytter og nedsatt immunfunksjon. Videre har forlenget faste (PF) eller en fastende etterlignende diett (FMD) som varer i 2 eller flere dager vist seg å øke beskyttelsen av flere systemer mot et bredt utvalg av kjemoterapimedisiner; PF eller FMD reverserer immunsuppresjon eller immunosenescenseffekter av enten kjemoterapi eller aldring ved en hematopoetisk stamcellebasert regenerativ prosess. Kronisk CR, en ketogen diett (KD) og intermitterende faste har vist seg å forhindre EAE, redusere betennelse, demyelinisering og aksonskade - uten å undertrykke immunfunksjoner, når det administreres før sykdomsinduksjon eller tegn. CR assosieres med økte plasmanivåer av kortikosteron og adiponectin, og med reduserte konsentrasjoner av IL-6 og leptin. Effektene av CR i EAE i den monofasiske Lewis-rottemodellen viser at ved kalorirestriksjon med 33 % eller 66 %, kan EAE hemmes totalt i sistnevnte gruppe, der en deprimert immunfunksjon med færre T-celler i lymfoide organer, svekket spredning og cytokinproduksjon observeres. CR kan være til nytte for EAE gjennom flere metabolske og cytokin/adipokinendringer som til slutt fører til en redusert inflammatorisk respons. Andre muligheter inkluderer CR-assosiert økning i ghrelin, nevropeptid Y (NPY) og endocannabinoider - som alle kan dempe EAE og økes under CR og sult. Miljøfaktorer antas å spille en rolle i patogenesen av MS, som er mer utbredt i den vestlige verden, hvor økt inntak av mettet fett av animalsk opprinnelse er vanlig. Selv om det har vært spekulasjoner om at kosthold kan endre forløpet av MS, har bare noen få randomiserte, kontrollerte studier av kostholdsendringer i autoimmunitet blitt publisert, og ingen som involverer CR. Likevel kan kosttilskudd være attraktivt ved MS, det vil si med CR assosiert med tilstrekkelig ernæring, som trygt kan oppnås gjennom riktig overvåking og kan gi ytterligere fordeler som forbedret insulinfølsomhet, lavere lavdensitetslipoprotein, kolesterol, blodtrykk og, viktigere, , redusert betennelse.

Som konklusjon, til tross for de ovennevnte robuste eksperimentelle bevisene, har ingen spesifikke studier blitt utført for å dissekere på cellenivå virkningsmekanismen til CR i sammenheng med autoimmunitet og MS. Denne studien tar sikte på å undersøke dette spesifikke punktet for å legge til rette for en bredere utnyttelse av den ernæringsmessige tilnærmingen for å endre MS-progresjon og -aktivitet for å bli assosiert med førstelinjemedikamentelle behandlinger.

Begrunnelse og spesifikke mål.

Flere sykdomsmodifiserende legemidler er godkjent for RR-MS-behandlinger og har vist seg å redusere tilbakefallsraten ved å modulere immunresponser; deres innvirkning på langsiktig sykdomsprogresjon og påløp av irreversibel nevrologisk funksjonshemming er imidlertid stort sett uklar, noe som understreker behovet for nye terapeutiske strategier.

Målet med denne pilotstudien er å undersøke den cellulære og molekylære virkningsmekanismen for metabolsk manipulasjon gjennom CR ledsaget eller ikke til fjerning av spesifikke antigene matvarer (gluten/kumelk) og deres innvirkning på RR-MS-progresjon under behandling med konvensjonell førstelinje narkotika.

Målet med denne studien er å forbedre resultatet av RR-MS og effekten av førstelinjebehandlinger (enten dimetylfumarat eller glatirameracetat) ved å endre den metabolske tilstanden til verten via en mild CR (15-20 % kalorirestriksjon på den ideelle dietten for den enkelte) ledsaget eller ikke til fjerning av spesifikke matvarer fra kosten (gluten og kumelkderivater), med sikte på å balansere immun/inflammatorisk respons hos pasientene.

Spesifikt vil bli analysert følgende avlesninger hos pasienter før og etter spesifikke behandlinger:

Mål 1) Virkningen av CR på immunfenotypen til forskjellige underklasser av sirkulerende immunceller fra blodet til RR-MS-pasienter, og dens korrelasjon med den kliniske statusen til pasientene (dvs. sykdomsvarighet, antall tilbakefall siden debut, grad av funksjonshemming og alvorlighetsgrad basert på utvidet funksjonshemmingsstatusscore (EDSS), MS severity score (MSSS) samt tilstedeværelse av sykdomsaktivitet basert på MR-avbildning (gadoliniumforsterkende lesjoner) og generell lesjonsbyrde (T2 lesjonsvolum)), og immunmetabolske parametere (dvs. sirkulerende leptin, adiponektin, adipokiner, etc);

Mål 2) CRs kapasitet til å påvirke T-celle og regulatorisk T-cellefunksjon/aktivitet (aktivering, proliferasjon, undertrykkelse, Foxp3-induksjon) og molekylær signalvei involvert og muligens endret ved T-cellereseptor (TCR) stimulering (ERK-mTOR- p27kip1 etc);

Mål 3) Effekten av CR på den metabolske ressursen til sirkulerende T-cellepopulasjoner (dvs. måling av glykolyse, oksidativ fosforylering og fettsyreoksidasjon);

Mål 4) Den avanserte proteomiske profilen, inkludert proteinmodifikasjoner som fosforylering, acetylering, metylering, ubiquitinering og glykosylering i konvensjonelle T-celler og Treg-celler fra RR-MS-personer;

Mål 5) Effekten av CR på sammensetningen av tarmmikrobiotaen hos RR-MS pasienter.

Pasienter vil bli registrert ved diagnose før de starter "førstelinje" medikamentell behandling (enten Tecfidera eller Copaxone). Etter oppstart av farmakologisk behandling vil pasienter bli randomisert i følgende 3 grupper:

1. 40 naive til behandling RR-MS (30 på Tecfidera + 10 Copaxone-behandling) Free Diet Controls (FD);
2. 40 naive til behandling RR-MS (30 på Tecfidera + 10 Copaxone-behandling) på mild kalorirestriksjon (15-20 % kalorirestriksjon);
3. 40 naive til behandling RR-MS (30 Tecfidera + 10 Copaxone-behandling) på mild kalorirestriksjon som ovenfor der kumelk og dens derivater og gluten er fjernet (15-20 % kalorirestriksjon- pluss ekskludert fra diett kumelk, dens derivater og gluten).

Pasientene vil bli registrert om 10-12 måneder og fulgt i 24 måneder. Hver gruppe vil ha lik fordeling i alder, kjønn og kroppsmasseindeks. Blodprøver for cellulær, molekylær og metabolsk vurdering av immunceller samt flowcytometriske utvidede analyser og proteomikk vil bli innhentet ved baseline (T0), måneder 6 (T1), måneder 12 (T2) og måneder 24 (T3) etter baseline. I tillegg til de immunologiske studiene, vil blodprøver bli brukt til rutinemessige blodprøver for å kontrollere for samtidige infeksjoner. For samme formål vil det bli tatt urinanalyse på hvert tidspunkt. MR-undersøkelser vil bli utført for klinisk praksis ved screening (besøk 0) og ved måned 6 (besøk 2), måned 12 (besøk 3) og måned 24 (besøk 4).