Restrição de calorias na esclerose múltipla (Calorie-MS)

A esclerose múltipla (EM) é uma doença autoimune caracterizada por inflamação do sistema nervoso central (SNC), desmielinização e dano axonal. Sua patogênese consiste em um priming inicial de células T contra antígenos de mielina em órgãos linfoides secundários (fase de indução), seguido de migração de células T auto-reativas e outras células do sistema imunológico através da barreira hematoencefálica para o SNC (fase efetora). Os ataques de EM são autolimitados, ilustrando a existência de uma rede reguladora na qual as células T reguladoras (Treg) desempenham um papel fundamental. As células Treg, que compreendem 5% a 10% das células T periféricas do grupo de diferenciação (CD)4+, inibem as respostas das células T efetoras e podem suprimir a EM. Uma das anormalidades imunológicas observadas na EM é a redução do número e das funções supressoras das Tregs. Além disso, uma proliferação anormal de Tregs e um perfil metabólico foram descritos em pacientes com EM caracterizados por sinalização alterada do receptor de interleucina (IL) 2-IL 2 - STAT5 e ativação da via metabólica do alvo mamífero da rapamicina (mTOR). Mais recentemente, o risco de EM tem sido associado a vários fatores ambientais, incluindo obesidade e dieta. Os tratamentos atuais são apenas parcialmente eficazes no controle da atividade da doença em pacientes com EM remitente-recorrente (RR) e não há medicamentos disponíveis que previnam ou retardem as formas progressivas de EM. Permanece uma necessidade urgente de terapias novas e seguras para pacientes que não respondem de forma ideal aos tratamentos medicamentosos atuais. Nos últimos tempos, tornou-se evidente que o controle dos circuitos orexígenos e anorexígenos não afeta apenas a regulação do peso corporal, mas também influencia dramaticamente outras importantes funções fisiológicas e dominantes, incluindo a homeostase imunológica. Em particular, várias citocinas, hormônios, neuropeptídeos e fatores de transcrição desempenham papéis relevantes tanto no metabolismo quanto na imunidade.

Foi demonstrado que a intervenção dietética pode alterar a progressão da doença autoimune; de ​​fato, os indóis dietéticos suprimem a hipersensibilidade do tipo retardado, induzindo uma mudança de células Th17 pró-inflamatórias para células Treg anti-inflamatórias. Relatórios recentes mostraram que a restrição calórica (RC) pode aumentar significativamente a sobrevida e reduzir a progressão clínica na EAE. CR induz múltiplas modificações metabólicas e fisiológicas, incluindo efeitos anti-inflamatórios, antioxidantes e neuroprotetores que podem ser benéficos na EM. Um relatório recente mostrou que a restrição alimentar melhora a repopulação, mas prejudica a capacidade de diferenciação linfóide das células-tronco hematopoiéticas no envelhecimento precoce, por inibir a proliferação de progenitores linfóides, resultando em diminuição da produção de linfócitos B periféricos e comprometimento da função imune. Além disso, o jejum prolongado (PF) ou uma dieta que imita o jejum (FMD) com duração de 2 ou mais dias demonstrou aumentar a proteção de múltiplos sistemas contra uma ampla variedade de drogas quimioterápicas; PF ou FMD reverte os efeitos de imunossupressão ou imunossenescência da quimioterapia ou do envelhecimento por um processo regenerativo baseado em células-tronco hematopoiéticas. Foi demonstrado que a RC crônica, uma dieta cetogênica (KD) e o jejum intermitente previnem a EAE, reduzindo a inflamação, a desmielinização e a lesão axônica - sem suprimir as funções imunológicas, quando administrados antes da indução ou dos sinais da doença. A RC associa-se a níveis plasmáticos aumentados de corticosterona e adiponectina e a concentrações reduzidas de IL-6 e leptina. Os efeitos da CR na EAE no modelo monofásico de ratos Lewis mostram que, mediante restrição calórica de 33% ou 66%, a EAE pode ser totalmente inibida no último grupo, no qual uma função imunológica deprimida com menos células T em órgãos linfóides, proliferação prejudicada e produção de citocinas são observadas. A CR pode beneficiar a EAE por meio de múltiplas alterações metabólicas e de citocinas/adipocinas que, em última análise, levam a uma resposta inflamatória reduzida. Outras possibilidades incluem o aumento associado ao CR na grelina, neuropeptídeo Y (NPY) e endocanabinóides - todos os quais podem amortecer a EAE e aumentam durante o CR e a fome. Acredita-se que fatores ambientais desempenhem um papel na patogênese da EM, que é mais prevalente no mundo ocidental, onde é comum o aumento da ingestão de gorduras saturadas de origem animal. Embora tenha havido especulação de que a dieta pode alterar o curso da EM, apenas alguns estudos randomizados e controlados de alterações dietéticas na autoimunidade foram publicados, e nenhum envolvendo RC. No entanto, a intervenção dietética pode ser atraente na EM, ou seja, com RC associada à nutrição adequada, que pode ser realizada com segurança por meio de monitoramento adequado e pode fornecer benefícios adicionais, como melhora da sensibilidade à insulina, menor lipoproteína de baixa densidade, colesterol, pressão arterial e, principalmente, , redução da inflamação.

Em conclusão, apesar da evidência experimental robusta acima, nenhum estudo específico foi realizado para dissecar a nível celular o mecanismo de ação de CR no contexto de autoimunidade e EM. Este estudo visa investigar esse ponto específico para abrir caminho para uma utilização mais ampla da abordagem nutricional para alterar a progressão e atividade da EM a ser associada a tratamentos medicamentosos de primeira linha.

Justificativa e objetivos específicos.

Vários medicamentos modificadores da doença são aprovados para tratamentos de RR-MS e demonstraram reduzir as taxas de recaída modulando as respostas imunes; no entanto, seu impacto na progressão da doença em longo prazo e no acúmulo de incapacidade neurológica irreversível permanece pouco claro, enfatizando a necessidade de novas estratégias terapêuticas.

O objetivo deste estudo piloto é investigar o mecanismo de ação celular e molecular da manipulação metabólica através da RC acompanhada ou não da remoção de alimentos antigênicos específicos (glúten/leite de vaca) e seu impacto na progressão da EM-RR durante o tratamento com medicamentos convencionais de primeira linha drogas.

o objetivo deste estudo é melhorar o resultado da EM-RR e a eficácia dos tratamentos medicamentosos de primeira linha (fumarato de dimetila ou acetato de glatiramer) alterando o estado metabólico do hospedeiro por meio de uma RC leve (restrição calórica de 15-20% de a dieta ideal para o indivíduo) acompanhada ou não da retirada de alimentos específicos da dieta (glúten e derivados do leite de vaca), com o objetivo de reequilibrar as respostas imunológicas/inflamatórias dos pacientes.

Especificamente, serão analisadas as seguintes leituras em pacientes antes e após tratamentos específicos:

Objetivo 1) O impacto da CR no imunofenótipo de diferentes subclasses de células imunes circulantes do sangue de pacientes com EM-RR e sua correlação com o estado clínico dos pacientes (ou seja, duração da doença, número de recaídas desde o início, grau de incapacidade e gravidade com base na pontuação do estado de incapacidade expandida (EDSS), pontuação da gravidade da EM (MSSS), bem como presença de atividade da doença com base na ressonância magnética (lesões realçadas por gadolínio) e carga geral da lesão (volume de lesão T2)) e parâmetros imunometabólicos (ou seja, leptina circulante, adiponectina, adipocinas, etc);

Objetivo 2) A capacidade do CR de afetar a função/atividade das células T e das células T reguladoras (ativação, proliferação, supressão, indução de Foxp3) e a via de sinalização molecular envolvida e possivelmente alterada após a estimulação do receptor de células T (TCR) (ERK-mTOR- p27kip1 etc);

Objetivo 3) O efeito do CR no ativo metabólico das populações de células T circulantes (ou seja, medição da glicólise, fosforilação oxidativa e oxidação de ácidos graxos);

Objetivo 4) O perfil proteômico avançado, incluindo modificações de proteínas como fosforilação, acetilação, metilação, ubiquitinação e glicosilação em células T convencionais e células Treg de indivíduos com EM-RR;

Objetivo 5) O efeito do CR na composição da microbiota intestinal em pacientes com EM-RR.

Os pacientes serão inscritos no diagnóstico antes de iniciar o tratamento medicamentoso de "primeira linha" (Tecfidera ou Copaxone). Após o início dos tratamentos farmacológicos, os pacientes serão randomizados nos 3 grupos a seguir:

1. 40 virgens de tratamento RR-MS (30 em tratamento com Tecfidera + 10 Copaxone) Free Diet Controls (FD);
2. 40 virgens de tratamento RR-MS (30 em tratamento com Tecfidera + 10 Copaxone) em restrição calórica leve (15-20% de restrição calórica);
3. 40 virgens de tratamento RR-MS (tratamento de 30 Tecfidera + 10 Copaxone) em Restrição Calórica leve como acima em que o Leite de Vaca e seus derivados e Glúten foram removidos (15-20% de restrição calórica- mais excluindo da dieta leite de vaca, seus derivados e glúten).

Os pacientes serão inscritos em 10-12 meses e acompanhados por 24 meses. Cada grupo terá uma distribuição igual em idade, sexo e índice de massa corporal. Amostras de sangue para avaliação celular, molecular e metabólica de células imunes, bem como análises estendidas de citometria de fluxo e proteômica serão obtidas na linha de base (T0), meses 6 (T1), meses 12 (T2) e meses 24 (T3) após a linha de base. Além dos estudos imunológicos, alíquotas de sangue serão utilizadas para exames de sangue de rotina para controle de infecções concomitantes. Para o mesmo propósito, a urinálise será obtida em cada ponto de tempo. Os exames de ressonância magnética serão realizados para a prática clínica na triagem (visita 0) e nos meses 6 (visita 2), meses 12 (visita 3) e meses 24 (visitas 4).