進行ER+、HER2-乳癌患者におけるデュルバルマブ、オラパリブおよびフルベストラントとの併用。 (DOLAF)

包含基準:

1. -組織学的に確認されたER陽性（≥10％）、HER2陰性（0、1+、2+、およびISHによるHER2遺伝子増幅なし）、転移性または局所進行性乳癌で、治癒目的の切除または放射線療法に適していない。
2. -18歳以上の患者（閉経後または閉経前後の女性および男性）。

3. -有害であると予測されるBRCA1またはBRCA2の個人の生殖細胞系の変化が記録されています。 テストは、含める前にいつでも実行できます。

   または HRR経路に関与する有害な生殖細胞系または体細胞の変化 (ATM、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCA、FAND2、FANCL、MRE11A、NBN、PALB2、PPP2R2A、RAD51B、RAD51C、RAD51DおよびRAD54L)またはMSI状態で、すべてスクリーニング訪問時に実施された中心腫瘍の次世代DNA配列決定に基づいています。

   腫瘍生検サンプルが利用可能である必要があります。適切な転移性腫瘍生検を取得できない場合 (骨転移を含む)、原発性乳房腫瘍からの生検で分析が行われます。

4. -平均余命が16週間以上の患者。
5. ECOGパフォーマンスステータス0-1。
6. RECIST v1.1によるCTスキャンまたはMRIによってベースラインで正確に評価できる、測定可能または測定不可能の少なくとも1つの評価可能な病変。
7. 患者は、1 ラインの内分泌療法 (CDK4/6 阻害剤を含むが、フルベストラントまたは mTOR 阻害剤を除く) および/または転移状況で 1 ラインの化学療法を受けた可能性があります。

8. 研究治療の投与前28日以内に、患者は適切な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。

   • -過去28日間に輸血を受けていないヘモグロビン≥10 g / dL。
   • -絶対好中球数（ANC）≥1.5 x 10⁹/L。
   • 血小板数≧100×10⁹/L。
   • 総ビリルビン≤1.5 x 施設の正常上限 (ULN)。
   • -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤2.5 x 制度上のULN。肝転移が存在しない場合、AST/ALTレベルは≤5 x ULNでなければなりません。
   • -Cockcroft-Gault式または24時間尿検査に基づく推定クレアチニンクリアランス≧51 mL/分。
9. -閉経後または出産の可能性のある女性の非出産状態の証拠：試験治療の28日以内の尿または血清妊娠検査が陰性であり、1日目の治療前に確認された。

10. -出産の可能性のある患者の女性は、適切な避妊を使用することに同意する必要があります 試験参加期間中およびオラパリブの最後の投与から最大3か月後。

    男性患者は、妊娠中の女性または出産の可能性のある女性と性交する場合、治療中およびオラパリブの最終投与後 3 か月間はコンドームを使用する必要があります。 男性患者の女性パートナーも、非常に効果的な避妊法を使用する必要があります。

11. -研究関連の手順の前に書面によるインフォームドコンセントを提供した患者。
12. -患者は、研究期間中、プロトコルに進んで従うことができます。
13. 患者は国民の社会保険に加入している必要があります (フランスでのみ適用されます)。

除外基準:

1. スクリーニング段階で特定された、オラパリブの標的となる可能性のあるゲノム異常のない患者。
2. オラパリブ感受性の重要な予後が不明な遺伝子変異体 (クラス 1、2、および 3)。
3. -非黒色腫皮膚がん、子宮頸部の上皮内がん、またはリンパ腫を含む固形腫瘍（骨髄の関与なし）を除く他の悪性腫瘍の病歴があり、治験に参加する前に5年以上疾患の証拠がない患者。
4. -骨髄異形成症候群/急性骨髄性白血病の患者、または骨髄異形成症候群/急性骨髄性白血病を示唆する特徴を持つ患者。
5. 症候性の制御不能な脳転移を有する患者。 さらに、中枢神経系疾患の治療は、サイクル1の1日目の少なくとも2週間前に終了している必要があります（全脳放射線、放射線手術）。患者は、1日あたり10 mgを超えるプレドニゾンまたは同等の用量の他のコルチコステロイドを必要としてはなりません。
6. -PARP阻害剤（オラパリブを含む）および/またはPD-1またはPD-L1阻害剤（デュルバルマブを含む）による以前の治療。
7. -抗がん化学療法またはその他の治験療法を受けた患者 研究の3週間前。 内分泌療法は、サイクル 1 の 1 日目の 7 日以上前に中止されている必要があります。緩和放射線療法は、サイクル 1 の 1 日目の 14 日以上前に完了している必要があります。
8. -登録前2週間以内の大手術。 患者は、登録前に以前の大手術から回復している必要があります。
9. -脱毛症および末梢神経障害（グレード≤2）を除く、以前のがん治療によって引き起こされた持続的な毒性（NCI-CTCAEグレード≥2）。
10. -出血素因または出血の既知の病歴を持つ患者。
11. -結核を含む活動性感染症（病歴、身体検査およびX線所見を含む臨床評価、および現地の慣行に沿った結核検査）、B型肝炎（HBV;既知の陽性HBV表面抗原（HBsAg）の結果）、C型肝炎（HCV）、またはヒト免疫不全ウイルス (HIV 1/2 抗体陽性)。 -過去または解決されたHBV感染（B型肝炎コア抗体（抗HBc）の存在およびHBsAgの欠如として定義される）を有する患者は適格です。 HCV抗体陽性の患者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。
12. -重篤で制御されていない医学的障害、非悪性全身性疾患または活動性、制御されていない感染症、症候性うっ血性心不全、制御されていない高血圧、不安定狭心症、心不整脈、活動性消化性潰瘍疾患または胃炎、および活動性のため、医学的リスクが低いと考えられる患者出血素因。 -最近（3か月以内）の心筋梗塞、制御不能な大発作障害、不安定な脊髄圧迫、上大静脈症候群、高解像度コンピューター断層撮影（HRCT）スキャンでの広範な間質性両側性肺疾患、またはインフォームドコンセントの取得を禁止する精神障害。
13. 治験責任医師が判断した、制御されていない、潜在的に可逆的な心臓の状態を示す安静時心電図 (例: 不安定な虚血、制御不能な症候性不整脈、うっ血性心不全、470ミリ秒を超えるQTcF延長、電解質障害など）、または先天性QT延長症候群の患者。
14. -デュルバルマブの初回投与前28日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用、ただし、鼻腔内または吸入コルチコステロイドまたは全身コルチコステロイドは、生理学的用量で10 mg /日を超えないプレドニゾン、または同等のコルチコステロイド。
15. -過去2年間の全身治療を受けていない白斑または乾癬の患者を除く、過去2年間の活動性または以前に記録された自己免疫疾患。
16. -アクティブまたは以前に文書化された炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）。
17. -以前の同種骨髄移植または二重臍帯血移植を含む同種臓器移植の病歴。
18. -研究に参加する前の30日以内に弱毒生ワクチン接種を受けました。
19. 経口投与された薬を飲み込むことができない患者、オラパリブの吸収を妨げる可能性のある胃腸障害のある患者、および長期の経口抗凝固療法を受けている患者（ワルファリンを除く）。
20. 妊娠中または授乳中の女性。
21. -デュルバルマブ、オラパリブ、および/またはフルベストラントまたはこれらの製品の賦形剤に対する既知の過敏症。

22. 既知の併用:

    • 強力または中程度の CYP3A 阻害剤。 オラパリブを開始する前に必要なウォッシュアウト期間は 2 週間です。
    • 強力または中程度の CYP3A インデューサー。 オラパリブを開始する前に必要なウォッシュアウト期間は、エンザルタミドまたはフェノバルビタールで 5 週間、その他の薬剤で 3 週間です。

    警告: ゴセレリン (ゾラデックス®) を治験薬と併用して投与する男性および閉経前後の女性の場合、QT 間隔を延長したりトルサード ド ポワントを誘発したりする可能性のある併用薬の使用については、注意して評価する必要があります。

23. -研究登録前の120日間の全血輸血（パックされた赤血球および血小板輸血は、治療の28日前以外であれば許容されます）。
24. 自由を奪われている人、または保護拘留または後見を受けている人。
25. -患者は、組み入れ前の30日以内に別の治療研究に登録されました。
26. 研究の計画および/または実施への関与。