Durvalumabi, olaparibin ja fulvestrantin kanssa edistyneissä ER+, HER2-rintasyöpäpotilaissa. (DOLAF)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Histologisesti vahvistettu ER-positiivinen (≥10 %), HER2-negatiivinen (0, 1+, 2+ ja ei HER2-geenin monistusta ISH:lla), metastaattinen tai paikallisesti edennyt rintasyöpä, jota ei voida resektiota tai säteilyttää parantavalla tarkoituksella.
2. ≥18-vuotiaat potilaat (postmenopausaaliset tai pre/per-menopausaaliset naiset ja miehet).

3. Dokumentoitu henkilökohtainen ituradan muutos BRCA1:ssä tai BRCA2:ssa, jonka ennustetaan olevan haitallinen. Testaus voidaan suorittaa milloin tahansa ennen sisällyttämistä.

   TAI Haitalliset ituradan tai somaattiset muutokset, jotka liittyvät HRR-polkuun (ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, FAND2, FANCL, MRE11A, NBN, PALB2, PPP2R2BA, RAD5D11 ja RAD511 ja RAD511) tai MSI-tilassa kaikki perustuvat seulontakäynnillä suoritettuun keskeiseen kasvaimen seuraavan sukupolven DNA-sekvensointiin.

   Kasvainbiopsianäyte on oltava saatavilla: jos riittävän etäpesäkkeisen kasvaimen biopsian saaminen on mahdotonta (mukaan lukien luumetastaasi), analyysit tehdään primaarisen rintakasvaimen biopsiasta.

4. Potilaat, joiden elinajanodote on ≥16 viikkoa.
5. ECOG-suorituskykytila ​​0-1.
6. Ainakin yksi arvioitava leesio, joko mitattavissa oleva tai ei-mitattavissa oleva, joka voidaan arvioida tarkasti lähtötasolla CT-skannauksella tai MRI:llä RECIST v1.1:llä.
7. Potilaat olisivat voineet saada yhden sarjan endokriinistä hoitoa (mukaan lukien CDK4/6-inhibiittori, mutta ei fulvestranttia tai mTOR-inhibiittoria) ja/tai yhden sarjan kemoterapiaa metastaattisissa olosuhteissa.

8. Potilailla on oltava riittävät elinten ja luuytimen toiminnot 28 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon antamista:

   • Hemoglobiini ≥10 g/dl ilman verensiirtoa viimeisen 28 päivän aikana.
   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5 x 10⁹/l.
   • Verihiutaleiden määrä ≥100 x 10⁹/l.
   • Kokonaisbilirubiini ≤1,5 ​​x normaalin yläraja (ULN).
   • Aspartaattiaminotransferaasi (AST)/alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤2,5 x laitoksen ULN, ellei maksametastaaseja ole, jolloin ASAT/ALAT-tasojen on oltava ≤5 x ULN.
   • Arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥51 ml/min Cockcroft-Gault-yhtälön mukaan tai 24 tunnin virtsatestin perusteella.
9. Postmenopausaaliset tai todisteet synnyttämättömästä asemasta hedelmällisessä iässä oleville naisille: negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 28 päivän kuluessa tutkimushoidosta ja vahvistettu ennen hoitoa päivänä 1.

10. Hedelmällisessä iässä olevien potilaiden naisen on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä tutkimukseen osallistumisen ajan ja enintään 3 kuukautta viimeisen olaparibiannoksen jälkeen.

    Miespotilaiden on käytettävä kondomia hoidon aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen olaparibiannoksen jälkeen, kun he ovat sukupuoliyhteydessä raskaana olevan naisen tai hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa. Miespotilaiden naispuolisten kumppanien tulee myös käyttää erittäin tehokasta ehkäisyä.

11. Potilaat, jotka ovat antaneet kirjallisen suostumuksen ennen tutkimukseen liittyviä toimenpiteitä.
12. Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan.
13. Potilailla on oltava kansallinen sosiaalivakuutus (sovellettava vain Ranskassa).

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, joilla ei ole olaparibiin kohdistettavia genomisia poikkeavuuksia, jotka tunnistettiin seulontavaiheen aikana.
2. Geenivariantit (luokat 1, 2 ja 3), joilla on tuntematon merkittävä ennuste olaparibiherkkyydelle.
3. Potilaat, joilla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia paitsi ei-melanooma-ihosyöpää, kohdunkaulan in situ syöpää tai kiinteitä kasvaimia, mukaan lukien lymfoomat (ilman luuytimen vaikutusta), jotka on hoidettu parantavasti ja joilla ei ole merkkejä sairaudesta ≥ 5 vuoteen ennen tutkimukseen tuloa.
4. Potilaat, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä/akuutti myelooinen leukemia tai joilla on myelodysplastiseen oireyhtymään/akuuttiin myelooiseen leukemiaan viittaavia piirteitä.
5. Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​hallitsemattomia aivometastaaseja. Lisäksi keskushermostosairauden hoidon on oltava päättynyt (kokoaivojen säteily, radiokirurgia) vähintään 2 viikkoa ennen sykliä 1 päivää 1. Potilaat eivät saa tarvita >10 mg prednisonia vuorokaudessa tai vastaavaa annosta muita kortikosteroideja.
6. Aiempi hoito PARP-estäjillä (mukaan lukien olaparibi) ja/tai PD-1- tai PD-L1-estäjillä (mukaan lukien durvalumabi).
7. Potilaat, jotka ovat saaneet syövän vastaista kemoterapiaa tai muuta tutkittavaa hoitoa 3 viikon aikana ennen tutkimusta. Endokriinisen hoidon on täytynyt lopettaa vähintään 7 päivää ennen sykliä 1 päivää 1. Palliatiivinen sädehoito on oltava päättynyt vähintään 14 päivää ennen syklin 1 päivää 1. Bifosfonaatit ja denosumabi ovat sallittuja.
8. Suuri leikkaus 2 viikkoa ennen ilmoittautumista. Potilaiden on oltava toipuneet aikaisemmasta suuresta leikkauksesta ennen ilmoittautumista.
9. Pysyvät toksisuudet (NCI-CTCAE-aste ≥2), jotka johtuvat aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja perifeeristä neuropatiaa (aste ≤2).
10. Potilaat, joilla on aiemmin ollut verenvuotoa tai verenvuotoa.
11. Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä paikallisen käytännön mukaiset tuberkuloositestit), hepatiitti B (HBV; tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeenitulos (HBsAg), hepatiitti C (HCV), tai ihmisen immuunikatovirus (positiiviset HIV 1/2 vasta-aineet). Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty B-hepatiitti-ydinvasta-aineen (anti-HBc) ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. HCV-vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:n suhteen.
12. Potilaat, joiden lääketieteellinen riski on vakava, hallitsematon sairaus, ei-pahanlaatuinen systeeminen sairaus tai aktiivinen, hallitsematon infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpaine, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, aktiivinen peptinen haavatauti tai gastriitti ja aktiivinen verenvuotodiateesi. Äskettäinen (kolmen kuukauden sisällä) sydäninfarkti, hallitsematon vakava kohtaushäiriö, epästabiili selkäytimen kompressio, yläonttolaskimo -oireyhtymä, laaja interstitiaalinen kahdenvälinen keuhkosairaus High Resolution Computed Tomography (HRCT) -skannauksessa tai mikä tahansa psykiatrinen häiriö, joka estää tietoisen suostumuksen saamisen.
13. Lepo-EKG, joka osoittaa kontrolloimattomia, mahdollisesti palautuvia sydänsairauksia tutkijan arvioiden mukaan (esim. epästabiili iskemia, hallitsematon symptomaattinen rytmihäiriö, sydämen vajaatoiminta, QTcF-ajan pidentyminen >470 ms, elektrolyyttihäiriöt jne.) tai potilaat, joilla on synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä.
14. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabiannosta, lukuun ottamatta intranasaalisia tai inhaloitavia kortikosteroideja tai systeemisiä kortikosteroideja fysiologisina annoksina, jotka eivät ylitä 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa kortikosteroidia.
15. Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu autoimmuunisairaus viimeisen 2 vuoden aikana, paitsi potilailla, joilla on vitiligo tai psoriaasi ilman systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana.
16. Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu tulehduksellinen suolistosairaus (Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus).
17. Aiempi allogeeninen elinsiirto, mukaan lukien aiempi allogeeninen luuytimensiirto tai kaksoisnapanuoraverensiirto.
18. Sai elävän heikennetyn rokotuksen 30 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa.
19. Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä, potilaat, joilla on ruoansulatuskanavan häiriöitä, jotka todennäköisesti häiritsevät olaparibin imeytymistä, ja potilaat, jotka saavat pitkäaikaista oraalista antikoagulanttihoitoa (lukuun ottamatta varfariinia).
20. Raskaana olevat tai imettävät naiset.
21. Tunnettu yliherkkyys durvalumabille, olaparibille ja/tai fulvestrantille tai jollekin näiden valmisteiden apuaineista.

22. Samanaikainen tunnetun:

    • Vahvat tai kohtalaiset CYP3A:n estäjät. Vaadittu huuhtoutumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 2 viikkoa.
    • Vahvat tai kohtalaiset CYP3A:n indusoijat. Vaadittu huuhtoutumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 5 viikkoa entsalutamidilla tai fenobarbitaalilla ja 3 viikkoa muilla lääkeaineilla.

    Varoitus: Miehille ja pre/per-menopausaalisille naisille, jotka saavat gosereliinia (Zoladex®) yhdessä tutkimuslääkkeiden kanssa, on arvioitava varoen sellaisten lääkkeiden samanaikaista käyttöä, jotka voivat pidentää QT-aikaa tai aiheuttaa Torsades de pointes.

23. Kokoverensiirrot 120 päivää ennen tutkimukseen ilmoittautumista (pakatut punasolujen ja verihiutaleiden siirrot ovat hyväksyttäviä, jos ne eivät ole 28 päivää ennen hoitoa).
24. Vapaudestaan ​​riistetty tai suojeluksessa tai holhouksessa oleva henkilö.
25. Potilaat, jotka on otettu toiseen terapeuttiseen tutkimukseen 30 päivän sisällä ennen sisällyttämistä.
26. Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai toteuttamiseen.