Durvalumab, med Olaparib og Fulvestrant i avansert ER+, HER2- brystkreftpasienter. (DOLAF)

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk bekreftet ER-positiv (≥10%), HER2-negativ (0, 1+, 2+ og ingen HER2-genamplifikasjon ved ISH), metastatisk eller lokalt avansert brystkreft som ikke er mottakelig for reseksjon eller stråling med kurativ hensikt.
2. Pasienter i alderen ≥18 år (postmenopausale eller pre/permenopausale kvinner og menn).

3. Dokumentert personlig kimlinjeendring i BRCA1 eller BRCA2 som er spådd å være skadelig. Testing kan utføres når som helst før inkludering.

   ELLER Skadelige kimlinje- eller somatiske endringer implisert i HRR-banen (ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, FAND2, FANCL, MRE11A, NBN, PALB2, PPP2R2A, RAD51D og RAD51C, RAD51C, eller i MSI-status alt basert på sentral tumor neste generasjons DNA-sekvensering utført ved screeningbesøk.

   En tumorbiopsiprøve må være tilgjengelig: hvis det er umulig å få en adekvat metastatisk tumorbiopsi (inkludert benmetastase), vil det bli gjort analyser på en biopsi fra den primære brystsvulsten.

4. Pasienter med forventet levealder ≥16 uker.
5. ECOG ytelsesstatus 0-1.
6. Minst én evaluerbar lesjon, enten målbar eller ikke-målbar, som kan vurderes nøyaktig ved baseline ved CT-skanning eller MR av RECIST v1.1.
7. Pasienter kunne ha fått 1 linje med endokrin terapi (inkludert CDK4/6-hemmer, men ekskludert fulvestrant- eller mTOR-hemmer) og/eller 1 linje med kjemoterapi i metastatisk setting.

8. Innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling, må pasienter ha tilstrekkelige organ- og benmargsfunksjoner:

   • Hemoglobin ≥10 g/dL uten blodoverføring de siste 28 dagene.
   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 x 10⁹/L.
   • Blodplateantall ≥100 x 10⁹/L.
   • Total bilirubin ≤1,5 ​​x institusjonell øvre normalgrense (ULN).
   • Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 x institusjonell ULN med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må AST/ALAT-nivåer være ≤5 x ULN.
   • Estimert kreatininclearance ≥51 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-ligningen eller basert på en 24-timers urinprøve.
9. Postmenopausal eller bevis på ikke-fertil status for kvinner i fertil alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 28 dager etter studiebehandling og bekreftet før behandling på dag 1.

10. Kvinner av fertile pasienter må godta å bruke adekvat prevensjon under varigheten av forsøksdeltakelsen og opptil 3 måneder etter siste dose olaparib.

    Mannlige pasienter må bruke kondom under behandlingen og i 3 måneder etter siste dose av olaparib når de har samleie med en gravid kvinne eller en kvinne i fertil alder. Kvinnelige partnere til mannlige pasienter bør også bruke en svært effektiv prevensjonsform.

11. Pasienter som har gitt skriftlig informert samtykke før studierelaterte prosedyrer.
12. Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet.
13. Pasienter må ha nasjonal trygdedekning (gjelder bare i Frankrike).

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter uten olaparib målrettet genomisk anomali identifisert under screeningsfasen.
2. Genvarianter (klasse 1, 2 og 3) av ukjent signifikant prognostisk for olaparib-sensitivitet.
3. Pasienter med annen malignitet i anamnesen bortsett fra ikke-melanom hudkreft, in-situ kreft i livmorhalsen eller solide svulster inkludert lymfomer (uten beinmargspåvirkning) behandlet kurativt og uten tegn på sykdom i ≥5 år før studiestart.
4. Pasienter med myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi eller med trekk som tyder på myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi.
5. Pasienter med symptomatiske ukontrollerte hjernemetastaser. I tillegg må behandling av sentralnervesystemsykdommen være avsluttet (helhjernestråling, strålekirurgi) minst 2 uker før syklus 1 dag 1. Pasienter må ikke trenge >10 mg prednison per dag eller tilsvarende dose av andre kortikosteroider.
6. Tidligere behandling med en PARP-hemmer (inkludert olaparib) og/eller PD-1 eller PD-L1-hemmer (inkludert durvalumab).
7. Pasienter som har fått kjemoterapi mot kreft eller annen undersøkelsesbehandling innen 3 uker før studien. Endokrin behandling må ha blitt avbrutt 7 eller flere dager før syklus 1 dag 1. Palliativ strålebehandling må være fullført 14 eller flere dager før syklus 1 dag 1. Bifosfonater og denosumab er tillatt.
8. Større operasjon innen 2 uker før registrering. Pasienter må ha kommet seg etter tidligere større operasjoner før registrering.
9. Vedvarende toksisitet (NCI-CTCAE grad ≥2) forårsaket av tidligere kreftbehandling, unntatt alopecia og perifer nevropati (grad ≤2).
10. Pasienter med kjent historie med blødende diatese eller blødning.
11. Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og tuberkulosetesting i tråd med lokal praksis), hepatitt B (HBV; kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), hepatitt C (HCV), eller humant immunsviktvirus (positive HIV 1/2 antistoffer). Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff (anti-HBc) og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for HCV-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-RNA.
12. Pasienter som vurderes å ha lav medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktiv magesårsykdom eller gastritt, og aktiv blødende diateser. Nylig (innen 3 måneder) hjerteinfarkt, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiell bilateral lungesykdom på høyoppløselig computertomografi (HRCT) skanning, eller enhver psykiatrisk lidelse som forbyr innhenting av informert samtykke.
13. Hvile-EKG som indikerer ukontrollerte, potensielt reversible hjertetilstander, vurdert av utrederen (f. ustabil iskemi, ukontrollert symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvikt, QTcF-forlengelse >470 ms, elektrolyttforstyrrelser, etc.), eller pasienter med medfødt lang QT-syndrom.
14. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 28 dager før første dose av durvalumab, med unntak av intranasale eller inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke overstiger 10 mg/dag av prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid.
15. Aktiv eller tidligere dokumentert autoimmun sykdom i løpet av de siste 2 årene med unntak av pasienter med vitiligo eller psoriasis uten systemisk behandling i løpet av de siste 2 årene.
16. Aktiv eller tidligere dokumentert inflammatorisk tarmsykdom (Crohns sykdom, ulcerøs kolitt).
17. Anamnese med allogen organtransplantasjon, inkludert tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon.
18. Mottok levende svekket vaksinasjon innen 30 dager før studiestart.
19. Pasienter som ikke kan svelge oralt administrert medisin, pasienter med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av olaparib, og pasienter med langvarig oral antikoagulantbehandling (unntatt Warfarin).
20. Gravide eller ammende kvinner.
21. Kjent overfølsomhet overfor durvalumab, olaparib og/eller fulvestrant eller noen av hjelpestoffene i disse produktene.

22. Samtidig bruk av en kjent:

    • Sterke eller moderate CYP3A-hemmere. Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 2 uker.
    • Sterke eller moderate CYP3A-induktorer. Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 3 uker for andre midler.

    Advarsel: For menn og pre/per-menopausale kvinner som vil få goserelin (Zoladex®) i kombinasjon med studiemedisiner, bør bruk av samtidige legemidler som kan forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de pointes vurderes med forsiktighet.

23. Fullblodstransfusjoner i løpet av de 120 dagene før studieregistrering (pakkede røde blodlegemer og blodplatetransfusjoner er akseptable, hvis de er utenfor 28 dager før behandling).
24. Personer som er berøvet friheten eller er under beskyttende forvaring eller vergemål.
25. Pasienter som ble registrert i en annen terapeutisk studie innen 30 dager før inkludering.
26. Involvering i planlegging og/eller gjennomføring av studien.