Durvalumab, s olaparibem a fulvestrantem u pokročilé ER+, HER2- pacientky s rakovinou prsu. (DOLAF)

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzený ER-pozitivní (≥10 %), HER2-negativní (0, 1+, 2+ a bez amplifikace HER2 genu pomocí ISH), metastatický nebo lokálně pokročilý karcinom prsu, který není vhodný k resekci nebo ozařování s kurativním záměrem.
2. Pacienti ve věku ≥18 let (ženy a muži po menopauze nebo před/po menopauze).

3. Zdokumentovaná osobní zárodečná změna v BRCA1 nebo BRCA2, u které se předpokládá, že je škodlivá. Testování lze provést kdykoli před zařazením.

   NEBO Škodlivé zárodečné nebo somatické změny zapojené do dráhy HRR (ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, FAND2, FANCL, MRE11A, NBN, PALB2, PPP2R2A, RAD5151B, RAD5151B, RAD5151B) nebo ve stavu MSI vše na základě sekvenování centrálního nádoru další generace DNA provedeného při screeningové návštěvě.

   Musí být k dispozici vzorek biopsie nádoru: pokud není možné získat adekvátní metastatickou biopsii nádoru (včetně kostních metastáz), bude analýza provedena na biopsii z primárního nádoru prsu.

4. Pacienti s očekávanou délkou života ≥16 týdnů.
5. Stav výkonu ECOG 0-1.
6. Alespoň jedna hodnotitelná léze, buď měřitelná, nebo neměřitelná, kterou lze na začátku přesně posoudit pomocí CT skenu nebo MRI pomocí RECIST v1.1.
7. Pacienti mohli dostat 1 linii endokrinní terapie (včetně CDK4/6 inhibitoru, ale s výjimkou fulvestrantu nebo inhibitoru mTOR) a/nebo 1 linii chemoterapie u metastatického onemocnění.

8. Během 28 dnů před podáním studijní léčby musí mít pacienti odpovídající funkce orgánů a kostní dřeně:

   • Hemoglobin ≥10 g/dl bez krevní transfuze v posledních 28 dnech.
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 10⁹/l.
   • Počet krevních destiček ≥100 x 10⁹/l.
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN).
   • Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ústavní ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být hladiny AST/ALT ≤ 5 x ULN.
   • Odhadovaná clearance kreatininu ≥51 ml/min podle Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo na základě 24hodinového testu moči.
9. Postmenopauza nebo důkaz o nefertilním stavu u žen ve fertilním věku: negativní těhotenský test v moči nebo séru do 28 dnů od studijní léčby a potvrzený před léčbou v den 1.

10. Ženy v plodném věku musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce po dobu účasti ve studii a až 3 měsíce po poslední dávce olaparibu.

    Muži musí během léčby a 3 měsíce po poslední dávce olaparibu používat kondom, pokud mají pohlavní styk s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku. Partnerky mužských pacientů by také měly používat vysoce účinnou formu antikoncepce.

11. Pacienti, kteří poskytli písemný informovaný souhlas před jakýmikoli postupy souvisejícími se studií.
12. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie.
13. Pacienti musí mít národní sociální pojištění (platí pouze ve Francii).

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti bez genomové anomálie, na kterou lze cílit olaparib, identifikované během fáze screeningu.
2. Genové varianty (třída 1, 2 a 3) s neznámou významnou prognostickou senzitivitou na olaparib.
3. Pacienti s anamnézou jiné malignity kromě nemelanomové rakoviny kůže, in situ rakoviny děložního čípku nebo solidních nádorů včetně lymfomů (bez postižení kostní dřeně) kurativní léčba a bez známek onemocnění po dobu ≥ 5 let před vstupem do studie.
4. Pacienti s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií nebo s rysy připomínajícími myelodysplastický syndrom/akutní myeloidní leukémii.
5. Pacienti se symptomatickými nekontrolovanými metastázami v mozku. Kromě toho musí být ukončena léčba onemocnění centrálního nervového systému (ozáření celého mozku, radiochirurgie) alespoň 2 týdny před cyklem 1 den 1. Pacienti nesmí vyžadovat >10 mg prednisonu denně nebo ekvivalentní dávku jiných kortikosteroidů.
6. Předchozí léčba inhibitorem PARP (včetně olaparibu) a/nebo inhibitorem PD-1 nebo PD-L1 (včetně durvalumabu).
7. Pacienti, kteří podstoupili protirakovinnou chemoterapii nebo jakoukoli jinou zkoumanou terapii během 3 týdnů před studií. Endokrinní terapie musí být přerušena 7 nebo více dní před 1. cyklem dne 1. Paliativní radioterapie musí být dokončena 14 nebo více dní před 1. cyklem dne 1. Bifosfonáty a denosumab jsou povoleny.
8. Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů před registrací. Pacienti se musí před registrací zotavit z dřívější velké operace.
9. Přetrvávající toxicity (stupeň NCI-CTCAE ≥2) způsobené předchozí léčbou rakoviny, s výjimkou alopecie a periferní neuropatie (stupeň ≤2).
10. Pacienti se známou anamnézou krvácivé diatézy nebo krvácení.
11. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na tuberkulózu v souladu s místní praxí), hepatitida B (HBV; známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C (HCV), nebo virus lidské imunodeficience (pozitivní HIV 1/2 protilátky). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBc) a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na HCV protilátku jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce je negativní na HCV RNA.
12. Pacienti s nízkým zdravotním rizikem v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní, nekontrolované infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nekontrolované hypertenze, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie, aktivního peptického vředového onemocnění nebo gastritidy a aktivní krvácivé diatézy. Nedávný (během 3 měsíců) infarkt myokardu, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé intersticiální bilaterální plicní onemocnění při skenování pomocí počítačové tomografie s vysokým rozlišením (HRCT) nebo jakákoli psychiatrická porucha, která znemožňuje získání informovaného souhlasu.
13. Klidové EKG indikující nekontrolované, potenciálně reverzibilní srdeční stavy podle posouzení zkoušejícího (např. nestabilní ischemie, nekontrolovaná symptomatická arytmie, městnavé srdeční selhání, prodloužení QTcF >470 ms, poruchy elektrolytů atd.) nebo pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT.
14. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou durvalumabu, s výjimkou intranazálních nebo inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu.
15. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 2 let s výjimkou pacientů s vitiligem nebo psoriázou bez systémové léčby během posledních 2 let.
16. Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (Crohnova choroba, ulcerózní kolitida).
17. Anamnéza alogenní transplantace orgánů, včetně předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojité transplantace pupečníkové krve.
18. Obdrželi živou atenuovanou vakcinaci do 30 dnů před vstupem do studie.
19. Pacienti neschopní polykat perorálně podávané léky, pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s vstřebáváním olaparibu, a pacienti s dlouhodobou perorální antikoagulační léčbou (kromě Warfarinu).
20. Těhotné nebo kojící ženy.
21. Známá přecitlivělost na durvalumab, olaparib a/nebo fulvestrant nebo na kteroukoli pomocnou látku těchto přípravků.

22. Současné užívání známého:

    • Silné nebo středně silné inhibitory CYP3A. Požadovaná doba vymývání před zahájením léčby olaparibem je 2 týdny.
    • Silné nebo středně silné induktory CYP3A. Požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro jiné léky.

    Upozornění: U mužů a žen před/po menopauze, kteří budou dostávat goserelin (Zoladex®) v kombinaci se studovanými léky, by mělo být použití souběžných léků, které mohou prodloužit QT interval nebo vyvolat torsades de pointes, hodnoceno opatrně.

23. Transfuze plné krve během 120 dnů před zařazením do studie (sbalené červené krvinky a transfuze krevních destiček jsou přijatelné, pokud jsou mimo 28 dnů před léčbou).
24. Osoby zbavené svobody nebo osoby v ochranné vazbě či opatrovnictví.
25. Pacienti zařazení do jiné terapeutické studie během 30 dnů před zařazením.
26. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie.