Durvalumab, con olaparib y fulvestrant en pacientes con cáncer de mama avanzado ER+, HER2-. (DOLAF)

Criterios de inclusión:

1. ER-positivo confirmado histológicamente (≥10%), HER2-negativo (0, 1+, 2+ y sin amplificación del gen HER2 por ISH), cáncer de mama metastásico o localmente avanzado que no es susceptible de resección o radiación con intención curativa.
2. Pacientes ≥ 18 años (mujeres y hombres posmenopáusicos o pre/permenopáusicos).

3. Alteración documentada de la línea germinal personal en BRCA1 o BRCA2 que se prevé que sea perjudicial. Las pruebas se pueden realizar en cualquier momento antes de la inclusión.

   O Alteraciones somáticas o germinales nocivas implicadas en la vía HRR (ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, FAND2, FANCL, MRE11A, NBN, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D y RAD54L) o en estado MSI, todo basado en la secuenciación de ADN de próxima generación del tumor central realizada en la visita de selección.

   Debe estar disponible una muestra de biopsia del tumor: si la obtención de una biopsia de tumor metastásico adecuada es imposible (incluida la metástasis ósea), los análisis se realizarán en una biopsia del tumor de mama primario.

4. Pacientes con una esperanza de vida ≥16 semanas.
5. Estado funcional ECOG 0-1.
6. Al menos una lesión evaluable, ya sea medible o no medible, que pueda evaluarse con precisión al inicio mediante tomografía computarizada o resonancia magnética mediante RECIST v1.1.
7. Los pacientes podrían haber recibido 1 línea de terapia endocrina (incluido el inhibidor de CDK4/6, pero excluyendo fulvestrant o inhibidor de mTOR) y/o 1 línea de quimioterapia en el entorno metastásico.

8. Dentro de los 28 días previos a la administración del tratamiento del estudio, los pacientes deben tener funciones adecuadas de órganos y médula ósea:

   • Hemoglobina ≥10 g/dL sin transfusión de sangre en los últimos 28 días.
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 10⁹/L.
   • Recuento de plaquetas ≥100 x 10⁹/L.
   • Bilirrubina total ≤1.5 x límite superior normal institucional (ULN).
   • Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 x ULN institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso los niveles de AST/ALT deben ser ≤5 x ULN.
   • Aclaramiento de creatinina estimado ≥51 ml/min según la ecuación de Cockcroft-Gault o en base a una prueba de orina de 24 horas.
9. Posmenopáusicas o evidencia de no tener hijos para mujeres en edad fértil: prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de los 28 días del tratamiento del estudio y confirmada antes del tratamiento el día 1.

10. Las mujeres de pacientes en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados durante la participación en el ensayo y hasta 3 meses después de la última dosis de olaparib.

    Los pacientes varones deben usar preservativo durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de olaparib cuando tengan relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer en edad fértil. Las parejas femeninas de pacientes masculinos también deben usar una forma anticonceptiva altamente efectiva.

11. Pacientes que hayan dado su consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
12. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio.
13. Los pacientes deben tener cobertura de seguro social nacional (aplicable solo en Francia).

Criterio de exclusión:

1. Pacientes sin anomalía genómica objetivo de olaparib identificada durante la fase de selección.
2. Variantes genéticas (clase 1, 2 y 3) de pronóstico significativo desconocido para la sensibilidad a olaparib.
3. Pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto cáncer de piel no melanoma, cáncer de cuello uterino in situ o tumores sólidos, incluidos linfomas (sin afectación de la médula ósea) tratados curativamente y sin evidencia de enfermedad durante ≥5 años antes del ingreso al estudio.
4. Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda.
5. Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas. Además, el tratamiento de la enfermedad del sistema nervioso central debe haber finalizado (radiación de todo el cerebro, radiocirugía) al menos 2 semanas antes del Día 1 del Ciclo 1. Los pacientes no deben requerir >10 mg de prednisona por día o una dosis equivalente de otros corticosteroides.
6. Tratamiento previo con un inhibidor de PARP (incluido olaparib) y/o un inhibidor de PD-1 o PD-L1 (incluido durvalumab).
7. Pacientes que hayan recibido quimioterapia contra el cáncer o cualquier otra terapia en investigación dentro de las 3 semanas anteriores al estudio. La terapia endocrina debe haberse interrumpido 7 o más días antes del Día 1 del Ciclo 1. La radioterapia paliativa debe haberse completado 14 días o más antes del Día 1 del Ciclo 1. Se permiten bifosfonatos y denosumab.
8. Cirugía mayor dentro de las 2 semanas anteriores al registro. Los pacientes deben haberse recuperado de una cirugía mayor anterior antes del registro.
9. Toxicidades persistentes (NCI-CTCAE grado ≥2) causadas por terapia previa contra el cáncer, excluyendo alopecia y neuropatía periférica (grado ≤2).
10. Pacientes con antecedentes conocidos de diátesis hemorrágica o hemorragia.
11. Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye la historia clínica, el examen físico y los hallazgos radiográficos, y pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (VHB; resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C (VHC), o virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B (anti-HBc) y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
12. Pacientes considerados de alto riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, úlcera péptica activa o gastritis y diátesis sangrante. Infarto de miocardio reciente (dentro de los 3 meses), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral intersticial extensa en la tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado.
13. ECG en reposo que indica condiciones cardíacas no controladas y potencialmente reversibles, a juicio del investigador (p. isquemia inestable, arritmia sintomática no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, prolongación del QTcF >470 ms, alteraciones electrolíticas, etc.), o pacientes con síndrome de QT largo congénito.
14. Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de durvalumab, con la excepción de corticosteroides intranasales o inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no superen los 10 mg/día de prednisona, o un corticosteroide equivalente.
15. Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada en los últimos 2 años excepto para pacientes con vitíligo o psoriasis sin tratamiento sistémico durante los últimos 2 años.
16. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
17. Antecedentes de trasplante alogénico de órganos, incluido el trasplante alogénico previo de médula ósea o el trasplante doble de sangre de cordón umbilical.
18. Recibió vacunas vivas atenuadas dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio.
19. Pacientes que no pueden tragar la medicación administrada por vía oral, pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de olaparib y pacientes con terapia anticoagulante oral a largo plazo (excepto warfarina).
20. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
21. Hipersensibilidad conocida a durvalumab, olaparib y/o fulvestrant o cualquiera de los excipientes de estos productos.

22. Uso concomitante de un conocido:

    • Inhibidores fuertes o moderados de CYP3A. El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 2 semanas.
    • Inductores fuertes o moderados de CYP3A. El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.

    Advertencia: Para hombres y mujeres premenopáusicas o permenopáusicas que recibirán goserelina (Zoladex®) en combinación con los medicamentos del estudio, se debe evaluar con precaución el uso de medicamentos concomitantes que puedan prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de pointes.

23. Transfusiones de sangre completa en los 120 días anteriores a la inscripción en el estudio (se aceptan transfusiones de concentrados de glóbulos rojos y plaquetas, si se realizan fuera de los 28 días anteriores al tratamiento).
24. Las personas privadas de libertad o bajo tutela o tutela protectora.
25. Pacientes inscritos en otro estudio terapéutico dentro de los 30 días anteriores a la inclusión.
26. Participación en la planificación y/o realización del estudio.