진행성 ER+, HER2- 유방암 환자에서 올라파립 및 풀베스트란트와 함께 Durvalumab. (DOLAF)

포함 기준:

1. 조직학적으로 확인된 ER-양성(≥10%), HER2-음성(0, 1+, 2+ 및 ISH에 의한 HER2 유전자 증폭 없음), 전이성 또는 국부적으로 진행된 유방암으로 치료 목적의 절제 또는 방사선 치료가 불가능합니다.
2. 18세 이상의 환자(폐경 후 또는 폐경 전/폐경 전 여성 및 남성).

3. 유해할 것으로 예측되는 BRCA1 또는 BRCA2의 문서화된 개인 생식계열 변경. 테스트는 포함되기 전에 언제든지 수행할 수 있습니다.

   또는 HRR 경로(ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, FAND2, FANCL, MRE11A, NBN, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L)에 관련된 해로운 생식계열 또는 체세포 변형 또는 MSI 상태에서 모두 스크리닝 방문에서 수행된 중앙 종양 차세대 DNA 시퀀싱을 기반으로 합니다.

   종양 생검 샘플을 사용할 수 있어야 합니다. 적절한 전이성 종양 생검을 얻을 수 없는 경우(골 전이 포함) 분석은 원발성 유방 종양의 생검에서 수행됩니다.

4. 기대 여명이 ≥16주인 환자.
5. ECOG 수행 상태 0-1.
6. RECIST v1.1을 사용하여 CT 스캔 또는 MRI로 기준선에서 정확하게 평가할 수 있는 측정 가능하거나 측정 불가능한 적어도 하나의 평가 가능한 병변.
7. 환자는 전이성 환경에서 1회 내분비 요법(CDK4/6 억제제 포함, 풀베스트란트 또는 mTOR 억제제 제외) 및/또는 1회 화학요법을 받을 수 있었습니다.

8. 연구 치료제 투여 전 28일 이내에 환자는 적절한 장기 및 골수 기능을 가져야 합니다.

   • 지난 28일 동안 수혈을 받지 않은 헤모글로빈 ≥10g/dL.
   • 절대호중구수(ANC) ≥1.5 x 10⁹/L.
   • 혈소판 수 ≥100 x 10⁹/L.
   • 총 빌리루빈 ≤1.5 x 제도적 정상 상한(ULN).
   • 아스파르테이트 아미노전이효소(AST)/알라닌 아미노전이효소(ALT) ≤2.5 x 기관 ULN. 단, 간 전이가 존재하는 경우 AST/ALT 수치는 5 x ULN 미만이어야 합니다.
   • Cockcroft-Gault 방정식에 따라 또는 24시간 소변 검사를 기반으로 한 예상 크레아티닌 청소율 ≥51mL/분.
9. 가임 여성의 폐경 후 또는 비임신 상태의 증거: 연구 치료 28일 이내에 소변 또는 혈청 임신 검사 음성이고 치료 1일 전에 확인됨.

10. 가임 환자의 여성은 시험 참여 기간 동안 그리고 올라파립 마지막 투여 후 최대 3개월 동안 적절한 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다.

    남성 환자는 임신한 여성 또는 가임 여성과 성관계를 가질 때 치료 중 및 올라파립 마지막 투여 후 3개월 동안 콘돔을 사용해야 합니다. 남성 환자의 여성 파트너도 매우 효과적인 형태의 피임법을 사용해야 합니다.

11. 연구 관련 절차 이전에 서면 동의서를 제공한 환자.
12. 환자는 연구 기간 동안 프로토콜을 준수할 의지와 능력이 있습니다.
13. 환자는 국가 사회 보험에 가입해야 합니다(프랑스에서만 적용 가능).

제외 기준:

1. 스크리닝 단계에서 확인된 올라파립 표적 게놈 이상이 없는 환자.
2. 올라파립 감수성에 대한 유의미한 예후가 알려지지 않은 유전자 변이체(클래스 1, 2 및 3).
3. 비흑색종 피부암, 자궁경부의 상피내암 또는 림프종(골수 침범 없음)을 포함한 고형 종양을 제외한 다른 악성 종양의 병력이 있고 연구 참여 전 ≥5년 동안 질병의 증거가 없는 환자.
4. 골수이형성 증후군/급성 골수성 백혈병 또는 골수이형성 증후군/급성 골수성 백혈병을 시사하는 특징이 있는 환자.
5. 조절되지 않는 증상이 있는 뇌전이 환자. 또한 중추신경계 질환의 치료는 주기 1 1일 전 최소 2주 전에 완료(전뇌 방사선, 방사선 수술)해야 합니다. 환자는 하루에 >10mg의 프레드니손 또는 동등한 용량의 다른 코르티코스테로이드를 필요로 하지 않아야 합니다.
6. PARP 억제제(올라파립 포함) 및/또는 PD-1 또는 PD-L1 억제제(더발루맙 포함)를 사용한 이전 치료.
7. 연구 전 3주 이내에 항암 화학요법 또는 기타 조사 요법을 받은 환자. 내분비 요법은 1주기 1일 전 7일 이상 중단해야 합니다. 완화 방사선 요법은 1주기 1일 전 14일 이상 완료해야 합니다. 비포스포네이트 및 데노수맙은 허용됩니다.
8. 등록 전 2주 이내 대수술. 환자는 등록 전에 이전 대수술에서 회복했어야 합니다.
9. 탈모증 및 말초 신경병증(등급 ≤2)을 제외한 이전 암 요법으로 인한 지속적인 독성(NCI-CTCAE 등급 ≥2).
10. 출혈 체질 또는 출혈의 알려진 병력이 있는 환자.
11. 결핵(임상 병력, 신체 검사 및 방사선 소견, 현지 관행에 따른 결핵 검사를 포함하는 임상 평가), B형 간염(HBV; 알려진 양성 HBV 표면 항원(HBsAg) 결과), C형 간염(HCV), 또는 인간 면역결핍 바이러스(양성 HIV 1/2 항체). 과거 또는 해결된 HBV 감염(B형 간염 핵심 항체(항-HBc)의 존재 및 HBsAg의 부재로 정의됨)이 있는 환자가 자격이 있습니다. HCV 항체에 대해 양성인 환자는 중합효소 연쇄 반응이 HCV RNA에 대해 음성인 경우에만 적격입니다.
12. 심각하고 통제되지 않는 의학적 장애, 비악성 전신 질환 또는 활동성, 통제되지 않는 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 통제되지 않는 고혈압, 불안정 협심증, 심부정맥, 활동성 소화성 궤양 질환 또는 위염 및 활동성으로 인해 의료 위험이 낮은 것으로 간주되는 환자 출혈 체질. 최근(3개월 이내) 심근 경색, 조절되지 않는 주요 발작 장애, 불안정한 척수 압박, 상대정맥 증후군, 고해상도 컴퓨터 단층 촬영(HRCT) 스캔에서 광범위한 간질성 양측 폐 질환 또는 정보에 입각한 동의를 얻는 것을 금지하는 모든 정신 장애.
13. 조사자의 판단에 따라 제어되지 않고 잠재적으로 가역적인 심장 상태를 나타내는 휴식 ECG(예: 불안정 허혈, 조절되지 않는 증상성 부정맥, 울혈성 심부전, QTcF 연장 >470 ms, 전해질 장애 등) 또는 선천성 QT 연장 증후군 환자.
14. 더발루맙의 첫 투여 전 28일 이내에 현재 또는 이전에 면역억제제를 사용했으며, 비강내 또는 흡입용 코르티코스테로이드 또는 생리학적 용량의 전신 코르티코스테로이드(프레드니손 10mg/일을 초과하지 않음) 또는 동등한 코르티코스테로이드는 예외입니다.
15. 지난 2년 동안 전신 치료를 받지 않은 백반증 또는 건선 환자를 제외한 지난 2년 동안 활동성 또는 이전에 기록된 자가면역 질환.
16. 활성 또는 이전에 기록된 염증성 장 질환(크론병, 궤양성 대장염).
17. 이전의 동종 골수 이식 또는 이중 제대혈 이식을 포함한 동종이계 장기 이식의 병력.
18. 연구 시작 전 30일 이내에 약독화 생백신접종을 받음.
19. 경구 투여 약물을 삼킬 수 없는 환자, 올라파립의 흡수를 방해할 가능성이 있는 위장 장애가 있는 환자, 장기간 경구용 항응고제 요법(와파린 제외)을 받는 환자.
20. 임신 또는 모유 수유 여성.
21. durvalumab, olaparib 및/또는 fulvestrant 또는 이러한 제품의 부형제에 대해 알려진 과민성.

22. 알려진 것의 동시 사용:

    • 강력하거나 중간 정도의 CYP3A 억제제. 올라파립을 시작하기 전에 필요한 휴약 기간은 2주입니다.
    • 강력하거나 중간 정도의 CYP3A 유도제. 올라파립을 시작하기 전에 필요한 휴약 기간은 엔잘루타마이드 또는 페노바르비탈의 경우 5주, 기타 제제의 경우 3주입니다.

    경고: 연구 약물과 병용하여 고세렐린(Zoladex®)을 투여할 남성 및 폐경기 전/폐경 여성의 경우, QT 간격을 연장하거나 Torsades de pointes를 유발할 수 있는 병용 약물의 사용을 신중하게 평가해야 합니다.

23. 연구 등록 전 120일 동안의 전혈 수혈(치료 전 28일이 지난 경우 포장 적혈구 및 혈소판 수혈이 허용됨).
24. 자유를 박탈 당했거나 보호 구금 또는 후견인.
25. 포함 전 30일 이내에 다른 치료 연구에 등록한 환자.
26. 연구 계획 및/또는 수행에 참여.