Durvalumab, met Olaparib en Fulvestrant bij gevorderde ER+, HER2-borstkankerpatiënten. (DOLAF)

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bevestigde ER-positieve (≥10%), HER2-negatieve (0, 1+, 2+ en geen HER2-genamplificatie door ISH), gemetastaseerde of lokaal gevorderde borstkanker die niet vatbaar is voor resectie of bestraling met curatieve bedoeling.
2. Patiënten van ≥18 jaar (postmenopauzale of pre/per-menopauzale vrouwen en mannen).

3. Gedocumenteerde persoonlijke kiembaanverandering in BRCA1 of BRCA2 waarvan wordt voorspeld dat deze schadelijk is. Testen kan op elk moment voorafgaand aan opname worden uitgevoerd.

   OF Schadelijke kiembaan- of somatische veranderingen betrokken bij de HRR-route (ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, FAND2, FANCL, MRE11A, NBN, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D en RAD54L) of in MSI-status, allemaal gebaseerd op DNA-sequencing van de volgende generatie van de centrale tumor, uitgevoerd tijdens het screeningsbezoek.

   Er moet een tumorbiopsiemonster beschikbaar zijn: indien het verkrijgen van een adequate uitgezaaide tumorbiopsie (inclusief botmetastase) niet mogelijk is, wordt een biopsie van de primaire borsttumor geanalyseerd.

4. Patiënten met een levensverwachting ≥16 weken.
5. ECOG-prestatiestatus 0-1.
6. Ten minste één evalueerbare laesie, meetbaar of niet-meetbaar, die bij aanvang nauwkeurig kan worden beoordeeld met CT-scan of MRI met RECIST v1.1.
7. Patiënten hadden 1 lijn endocriene therapie (inclusief CDK4/6-remmer, maar exclusief fulvestrant of mTOR-remmer) en/of 1 lijn chemotherapie kunnen krijgen in de gemetastaseerde setting.

8. Binnen 28 dagen voorafgaand aan de toediening van de onderzoeksbehandeling moeten patiënten adequate orgaan- en beenmergfuncties hebben:

   • Hemoglobine ≥10 g/dl zonder bloedtransfusie in de afgelopen 28 dagen.
   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x 10⁹/L.
   • Aantal bloedplaatjes ≥100 x 10⁹/L.
   • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN).
   • Aspartaataminotransferase (ASAT)/Alanineaminotransferase (ALAT) ≤2,5 x institutionele ULN tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval de ASAT/ALAT-waarden ≤5 x ULN moeten zijn.
   • Geschatte creatinineklaring ≥51 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-vergelijking of gebaseerd op een 24-uurs urinetest.
9. Postmenopauzaal of bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen die zwanger kunnen worden: negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 28 dagen na onderzoeksbehandeling en bevestigd voorafgaand aan de behandeling op dag 1.

10. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie voor de duur van deelname aan de studie en tot 3 maanden na de laatste dosis olaparib.

    Mannelijke patiënten moeten tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis olaparib een condoom gebruiken wanneer zij geslachtsgemeenschap hebben met een zwangere vrouw of met een vrouw die zwanger kan worden. Vrouwelijke partners van mannelijke patiënten moeten ook een zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken.

11. Patiënten die schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven voorafgaand aan studiegerelateerde procedures.
12. Patiënt is bereid en in staat om het protocol voor de duur van het onderzoek na te leven.
13. Patiënten moeten een nationale sociale verzekering hebben (alleen van toepassing in Frankrijk).

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten zonder olaparib-targetbare genomische afwijking geïdentificeerd tijdens de screeningfase.
2. Genvarianten (klasse 1, 2 en 3) met onbekende significante prognose voor olaparib-gevoeligheid.
3. Patiënten met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten behalve niet-melanome huidkanker, in-situ kanker van de cervix, of solide tumoren inclusief lymfomen (zonder betrokkenheid van het beenmerg) curatief behandeld en zonder bewijs van ziekte gedurende ≥5 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
4. Patiënten met myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie of met kenmerken die wijzen op myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie.
5. Patiënten met symptomatische ongecontroleerde hersenmetastasen. Bovendien moet de behandeling van de ziekte van het centrale zenuwstelsel beëindigd zijn (bestraling van de gehele hersenen, radiochirurgie) ten minste 2 weken vóór cyclus 1 dag 1. Patiënten mogen niet meer dan 10 mg prednison per dag of een equivalente dosis van andere corticosteroïden nodig hebben.
6. Eerdere behandeling met een PARP-remmer (waaronder olaparib) en/of PD-1- of PD-L1-remmer (waaronder durvalumab).
7. Patiënten die chemotherapie tegen kanker of een andere onderzoekstherapie hebben gekregen binnen 3 weken voorafgaand aan het onderzoek. Endocriene therapie moet 7 of meer dagen voor cyclus 1 dag 1 zijn stopgezet. Palliatieve radiotherapie moet 14 of meer dagen voor cyclus 1 dag 1 zijn voltooid. Bifosfonaten en denosumab zijn toegestaan.
8. Grote operatie binnen 2 weken voor aanmelding. Patiënten moeten vóór registratie zijn hersteld van eerdere grote operaties.
9. Aanhoudende toxiciteiten (NCI-CTCAE-graad ≥2) veroorzaakt door eerdere kankertherapie, met uitzondering van alopecia en perifere neuropathie (graad ≤2).
10. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van bloedingsdiathese of bloeding.
11. Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie met klinische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen, en testen op tuberculose in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (HBV; bekend positief HBV-oppervlakte-antigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C (HCV), of humaan immunodeficiëntievirus (positieve HIV 1/2-antilichamen). Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc) en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichaam komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
12. Patiënten waarvan wordt aangenomen dat ze een laag medisch risico lopen vanwege een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, actieve maagzweer of gastritis, en actieve bloedende diathesen. Recent (binnen 3 maanden) myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige epileptische aandoening, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom, uitgebreide interstitiële bilaterale longziekte op High Resolution Computed Tomography (HRCT) -scan of een psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt.
13. Rust-ECG dat ongecontroleerde, mogelijk reversibele hartaandoeningen aangeeft, zoals beoordeeld door de onderzoeker (bijv. onstabiele ischemie, ongecontroleerde symptomatische aritmie, congestief hartfalen, QTcF-verlenging >470 ms, elektrolytstoornissen, enz.), of patiënten met aangeboren lang QT-syndroom.
14. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 28 dagen vóór de eerste dosis durvalumab, met uitzondering van intranasale of inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg/dag prednison of een equivalente corticosteroïd.
15. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekte in de afgelopen 2 jaar behalve voor patiënten met vitiligo of psoriasis zonder systemische behandeling gedurende de afgelopen 2 jaar.
16. Actieve of eerder gedocumenteerde inflammatoire darmaandoening (ziekte van Crohn, colitis ulcerosa).
17. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie, inclusief eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie.
18. Levende verzwakte vaccinatie ontvangen binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie.
19. Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen slikken, patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van olaparib verstoren, en patiënten die langdurig met orale anticoagulantia worden behandeld (exclusief warfarine).
20. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
21. Bekende overgevoeligheid voor durvalumab, olaparib en/of fulvestrant of een van de hulpstoffen van deze producten.

22. Gelijktijdig gebruik van een bekende:

    • Sterke of matige CYP3A-remmers. De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 2 weken.
    • Sterke of matige CYP3A-inductoren. De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen.

    Waarschuwing: Voor mannen en pre-/per-menopauzale vrouwen die gosereline (Zoladex®) in combinatie met onderzoeksgeneesmiddelen zullen krijgen, moet het gebruik van gelijktijdige geneesmiddelen die het QT-interval kunnen verlengen of torsades de pointes kunnen induceren, met voorzichtigheid worden geëvalueerd.

23. Volbloedtransfusies in de 120 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving (verpakte rode bloedcellen en transfusies van bloedplaatjes zijn acceptabel, indien buiten 28 dagen voorafgaand aan de behandeling).
24. Personen die van hun vrijheid zijn beroofd of onder curatele of curatele staan.
25. Patiënten die deelnamen aan een ander therapeutisch onderzoek binnen 30 dagen voorafgaand aan opname.
26. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek.