Durvalumabe, com olaparibe e fulvestranto em pacientes com câncer de mama avançado ER+, HER2-. (DOLAF)

Critério de inclusão:

1. Confirmado histologicamente ER-positivo (≥10%), HER2-negativo (0, 1+, 2+ e sem amplificação do gene HER2 por ISH), câncer de mama metastático ou localmente avançado que não é passível de ressecção ou radiação com intenção curativa.
2. Pacientes com idade ≥18 anos (mulheres e homens na pós-menopausa ou pré/per-menopausa).

3. Alteração pessoal documentada da linhagem germinativa em BRCA1 ou BRCA2 que se prevê ser deletéria. O teste pode ser realizado a qualquer momento antes da inclusão.

   OU Alterações germinativas deletérias ou alterações somáticas implicadas na via HRR (ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, FAND2, FANCL, MRE11A, NBN, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D e RAD54L) ou no status MSI, tudo baseado no sequenciamento de DNA de próxima geração do tumor central realizado na visita de triagem.

   Uma amostra de biópsia do tumor deve estar disponível: se a obtenção de uma biópsia de tumor metastático adequada for impossível (incluindo metástase óssea), as análises serão feitas em uma biópsia do tumor de mama primário.

4. Pacientes com expectativa de vida ≥16 semanas.
5. Status de desempenho ECOG 0-1.
6. Pelo menos uma lesão avaliável, mensurável ou não mensurável, que pode ser avaliada com precisão na linha de base por tomografia computadorizada ou ressonância magnética por RECIST v1.1.
7. Os pacientes podem ter recebido 1 linha de terapia endócrina (incluindo inibidor de CDK4/6, mas excluindo fulvestranto ou inibidor de mTOR) e/ou 1 linha de quimioterapia no cenário metastático.

8. Dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo, os pacientes devem ter funções adequadas de órgão e medula óssea:

   • Hemoglobina ≥10 g/dL sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias.
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 10⁹/L.
   • Contagem de plaquetas ≥100 x 10⁹/L.
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN).
   • Aspartato aminotransferase (AST)/Alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 x LSN institucional, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que os níveis de AST/ALT devem ser ≤5 x LSN.
   • Depuração de creatinina estimada ≥51 mL/min de acordo com a equação de Cockcroft-Gault ou com base em um teste de urina de 24 horas.
9. Pós-menopausa ou evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar: teste de gravidez negativo na urina ou no soro dentro de 28 dias após o tratamento do estudo e confirmado antes do tratamento no dia 1.

10. Pacientes com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos adequados durante a participação no estudo e até 3 meses após a última dose de olaparibe.

    Pacientes do sexo masculino devem usar preservativo durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de olaparibe quando tiverem relações sexuais com uma mulher grávida ou com uma mulher com potencial para engravidar. As parceiras de pacientes do sexo masculino também devem usar uma forma altamente eficaz de contracepção.

11. Pacientes que forneceram consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo.
12. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo.
13. Os pacientes devem ter cobertura de seguro social nacional (aplicável apenas na França).

Critério de exclusão:

1. Pacientes sem anomalia genômica direcionável para olaparibe identificada durante a fase de triagem.
2. Variantes genéticas (classe 1, 2 e 3) de prognóstico significativo desconhecido para sensibilidade a olaparibe.
3. Pacientes com história de outras malignidades, exceto câncer de pele não melanoma, câncer in situ do colo do útero ou tumores sólidos, incluindo linfomas (sem envolvimento da medula óssea) tratados curativamente e sem evidência de doença por ≥ 5 anos antes da entrada no estudo.
4. Pacientes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda ou com características sugestivas de síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda.
5. Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas não controladas. Além disso, o tratamento da doença do sistema nervoso central deve terminar (radiação cerebral total, radiocirurgia) pelo menos 2 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1. Os pacientes não devem requerer >10 mg de prednisona por dia ou uma dose equivalente de outros corticosteróides.
6. Tratamento prévio com um inibidor de PARP (incluindo olaparibe) e/ou inibidor de PD-1 ou PD-L1 (incluindo durvalumabe).
7. Pacientes que receberam quimioterapia anticancerígena ou qualquer outra terapia experimental nas 3 semanas anteriores ao estudo. A terapia endócrina deve ter sido descontinuada 7 ou mais dias antes do Dia 1 do Ciclo 1. A radioterapia paliativa deve ter sido concluída 14 ou mais dias antes do Dia 1 do Ciclo 1. Bifosfonatos e denosumabe são permitidos.
8. Grande cirurgia dentro de 2 semanas antes do registro. Os pacientes devem ter se recuperado de uma grande cirurgia anterior antes do registro.
9. Toxicidades persistentes (grau NCI-CTCAE ≥2) causadas por terapia anterior contra o câncer, excluindo alopecia e neuropatia periférica (grau ≤2).
10. Pacientes com história conhecida de diátese hemorrágica ou hemorragia.
11. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de tuberculose de acordo com a prática local), hepatite B (HBV; resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C (HCV), ou vírus da imunodeficiência humana (anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B (anti-HBc) e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo HCV são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV.
12. Pacientes considerados de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e não controlada, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, úlcera péptica ativa ou gastrite e diáteses hemorrágicas. Infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), distúrbio convulsivo grave não controlado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar bilateral intersticial extensa na tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) ou qualquer distúrbio psiquiátrico que impeça a obtenção de consentimento informado.
13. ECG em repouso indicando condições cardíacas não controladas e potencialmente reversíveis, conforme julgado pelo investigador (p. isquemia instável, arritmia sintomática descontrolada, insuficiência cardíaca congestiva, prolongamento do QTcF >470 ms, distúrbios eletrolíticos, etc.) ou pacientes com síndrome do QT longo congênito.
14. Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora até 28 dias antes da primeira dose de durvalumabe, com exceção de corticosteroides intranasais ou inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, não superiores a 10 mg/dia de prednisona, ou corticosteroide equivalente.
15. Doença autoimune ativa ou prévia documentada nos últimos 2 anos, exceto para pacientes com vitiligo ou psoríase sem tratamento sistêmico nos últimos 2 anos.
16. Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (doença de Crohn, colite ulcerosa).
17. Histórico de transplante alogênico de órgãos, incluindo transplante alogênico anterior de medula óssea ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical.
18. Recebeu vacinação viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo.
19. Pacientes incapazes de engolir medicamentos administrados por via oral, pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção de olaparibe e pacientes com terapia anticoagulante oral de longo prazo (excluindo varfarina).
20. Mulheres grávidas ou amamentando.
21. Hipersensibilidade conhecida a durvalumabe, olaparibe e/ou fulvestrant ou qualquer um dos excipientes desses produtos.

22. Uso concomitante de um conhecido:

    • Inibidores fortes ou moderados do CYP3A. O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 2 semanas.
    • Indutores fortes ou moderados do CYP3A. O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.

    Advertência: Para homens e mulheres na pré/per-menopausa que receberão goserelina (Zoladex®) em combinação com os medicamentos do estudo, o uso de medicamentos concomitantes que podem prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de pointes deve ser avaliado com cautela.

23. Transfusões de sangue total nos 120 dias anteriores à inscrição no estudo (concentrado de hemácias e transfusões de plaquetas são aceitáveis, se fora dos 28 dias anteriores ao tratamento).
24. Pessoas privadas de liberdade ou sob custódia ou tutela protetora.
25. Pacientes inscritos em outro estudo terapêutico dentro de 30 dias antes da inclusão.
26. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo.