Durvalumab, con Olaparib e Fulvestrant in pazienti con carcinoma mammario avanzato ER+, HER2-. (DOLAF)

Criterio di inclusione:

1. Istologicamente confermato ER-positivo (≥10%), HER2-negativo (0, 1+, 2+ e nessuna amplificazione del gene HER2 mediante ISH), carcinoma mammario metastatico o localmente avanzato che non è suscettibile di resezione o radioterapia con intento curativo.
2. Pazienti di età ≥18 anni (donne e uomini in post-menopausa o pre/per-menopausa).

3. Alterazione germinale personale documentata in BRCA1 o BRCA2 che si prevede essere deleteria. Il test può essere eseguito in qualsiasi momento prima dell'inclusione.

   O Alterazioni germinali o somatiche deleterie implicate nella via HRR (ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, FAND2, FANCL, MRE11A, NBN, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D e RAD54L) o nello stato MSI tutto basato sul sequenziamento del DNA di nuova generazione del tumore centrale eseguito alla visita di screening.

   Deve essere disponibile un campione di biopsia del tumore: se non è possibile ottenere un'adeguata biopsia del tumore metastatico (comprese le metastasi ossee), le analisi verranno eseguite su una biopsia del tumore mammario primario.

4. Pazienti con un'aspettativa di vita ≥16 settimane.
5. Stato delle prestazioni ECOG 0-1.
6. Almeno una lesione valutabile, misurabile o non misurabile che può essere accuratamente valutata al basale mediante TAC o RM mediante RECIST v1.1.
7. Le pazienti avrebbero potuto ricevere 1 linea di terapia endocrina (incluso l'inibitore CDK4/6, ma escluso fulvestrant o l'inibitore mTOR) e/o 1 linea di chemioterapia nel setting metastatico.

8. Entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio, i pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo:

   • Emoglobina ≥10 g/dL senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni.
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 10⁹/L.
   • Conta piastrinica ≥100 x 10⁹/L.
   • Bilirubina totale ≤1,5 ​​x limite superiore istituzionale della norma (ULN).
   • Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 x ULN istituzionale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso i livelli di AST/ALT devono essere ≤5 x ULN.
   • Clearance stimata della creatinina ≥51 ml/min secondo l'equazione di Cockcroft-Gault o basata su un test delle urine delle 24 ore.
9. - Postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile: test di gravidanza su urine o siero negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio e confermato prima del trattamento il giorno 1.

10. Le donne di pazienti potenzialmente fertili devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata per la durata della partecipazione allo studio e fino a 3 mesi dopo l'ultima dose di olaparib.

    I pazienti di sesso maschile devono usare il preservativo durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di olaparib quando hanno rapporti sessuali con una donna incinta o con una donna in età fertile. Anche le partner di sesso femminile di pazienti di sesso maschile dovrebbero utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace.

11. Pazienti che hanno fornito il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio.
12. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio.
13. I pazienti devono avere una copertura assicurativa sociale nazionale (applicabile solo in Francia).

Criteri di esclusione:

1. Pazienti senza anomalia genomica mirabile di olaparib identificata durante la fase di screening.
2. Varianti genetiche (classe 1, 2 e 3) con prognosi significativa sconosciuta per la sensibilità a olaparib.
3. - Pazienti con anamnesi di altri tumori maligni eccetto cancro della pelle non melanoma, cancro in situ della cervice o tumori solidi inclusi linfomi (senza coinvolgimento del midollo osseo) trattati in modo curativo e senza evidenza di malattia per ≥5 anni prima dell'ingresso nello studio.
4. Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta.
5. Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate. Inoltre, il trattamento della malattia del sistema nervoso centrale deve essere terminato (irradiazione dell'intero cervello, radiochirurgia) almeno 2 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1. I pazienti non devono richiedere >10 mg di prednisone al giorno o una dose equivalente di altri corticosteroidi.
6. Precedente trattamento con un inibitore di PARP (incluso olaparib) e/o un inibitore di PD-1 o PD-L1 (incluso durvalumab).
7. Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia antitumorale o qualsiasi altra terapia sperimentale entro 3 settimane prima dello studio. La terapia endocrina deve essere stata interrotta 7 o più giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1. La radioterapia palliativa deve essere stata completata 14 o più giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1. Sono consentiti bifosfonati e denosumab.
8. Chirurgia maggiore entro 2 settimane prima della registrazione. I pazienti devono essersi ripresi da precedenti interventi chirurgici importanti prima della registrazione.
9. Tossicità persistenti (grado NCI-CTCAE ≥2) causate da precedente terapia antitumorale, escluse alopecia e neuropatia periferica (grado ≤2).
10. Pazienti con anamnesi nota di diatesi emorragica o emorragia.
11. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include anamnesi clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (HBV; risultato positivo noto dell'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C (HCV), o virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B (anti-HBc) e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
12. Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave non controllato, malattia sistemica non maligna o infezione attiva non controllata, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ulcera peptica attiva o gastrite e diatesi sanguinanti. Infarto del miocardio recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore non controllato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, malattia polmonare interstiziale bilaterale estesa alla scansione con tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato.
13. ECG a riposo che indica condizioni cardiache non controllate, potenzialmente reversibili, come giudicato dallo sperimentatore (ad es. ischemia instabile, aritmia sintomatica non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, prolungamento dell'intervallo QTcF >470 ms, disturbi elettrolitici, ecc.) o pazienti con sindrome congenita del QT lungo.
14. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose di durvalumab, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali o inalatori o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, non superiori a 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente.
15. Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 2 anni ad eccezione dei pazienti con vitiligine o psoriasi senza trattamento sistemico negli ultimi 2 anni.
16. Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (morbo di Crohn, colite ulcerosa).
17. Storia di trapianto di organi allogenici, incluso precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale.
18. Ricevuto vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio.
19. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale, pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento di olaparib e pazienti in terapia anticoagulante orale a lungo termine (escluso warfarin).
20. Donne incinte o che allattano.
21. Ipersensibilità nota a durvalumab, olaparib e/o fulvestrant o ad uno qualsiasi degli eccipienti di questi prodotti.

22. Uso concomitante di un noto:

    • Inibitori forti o moderati del CYP3A. Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 2 settimane.
    • Induttori forti o moderati del CYP3A. Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.

    Avvertenza: per gli uomini e le donne in pre/per-menopausa che riceveranno goserelin (Zoladex®) in combinazione con i farmaci in studio, l'uso di farmaci concomitanti che possono prolungare l'intervallo QT o indurre torsioni di punta deve essere valutato con cautela.

23. Trasfusioni di sangue intero nei 120 giorni precedenti l'arruolamento nello studio (sono accettabili trasfusioni di globuli rossi concentrati e di piastrine, se al di fuori dei 28 giorni precedenti al trattamento).
24. Persone private della libertà o sotto custodia cautelare o tutela.
25. Pazienti arruolati in un altro studio terapeutico entro 30 giorni prima dell'inclusione.
26. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio.