Durwalumab, z olaparybem i fulwestrantem u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi ER+, HER2-. (DOLAF)

Kryteria przyjęcia:

1. Histologicznie potwierdzony ER-dodatni (≥10%), HER2-ujemny (0, 1+, 2+ i brak amplifikacji genu HER2 w ISH), rak piersi z przerzutami lub miejscowo zaawansowany, który nie nadaje się do resekcji lub radioterapii w celu wyleczenia.
2. Pacjenci w wieku ≥18 lat (kobiety i mężczyźni po menopauzie lub przed menopauzą lub w okresie okołomenopauzalnym).

3. Udokumentowana osobista zmiana linii zarodkowej w BRCA1 lub BRCA2, która według przewidywań będzie szkodliwa. Testowanie można przeprowadzić w dowolnym momencie przed włączeniem.

   LUB Szkodliwe zmiany germinalne lub somatyczne związane ze szlakiem HRR (ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, FAND2, FANCL, MRE11A, NBN, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D i RAD54L) lub w statusie MSI, wszystkie na podstawie sekwencjonowania DNA nowej generacji guza centralnego przeprowadzonego podczas wizyty przesiewowej.

   Musi być dostępna próbka biopsji guza: jeśli uzyskanie odpowiedniej biopsji guza z przerzutami jest niemożliwe (w tym przerzuty do kości), analizy zostaną wykonane na podstawie biopsji pierwotnego guza piersi.

4. Pacjenci z oczekiwaną długością życia ≥16 tygodni.
5. Stan wydajności ECOG 0-1.
6. Co najmniej jedna możliwa do oceny zmiana, mierzalna lub niemierzalna, którą można dokładnie ocenić na początku badania za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego według RECIST v1.1.
7. Pacjenci mogli otrzymać 1 linię hormonoterapii (w tym inhibitor CDK4/6, ale z wyłączeniem fulwestrantu lub inhibitora mTOR) i/lub 1 linię chemioterapii w przypadku przerzutów.

8. W ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku pacjenci muszą wykazywać odpowiednie funkcje narządów i szpiku kostnego:

   • Hemoglobina ≥10 g/dl bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 28 dni.
   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5 x 10⁹/l.
   • Liczba płytek krwi ≥100 x 10⁹/l.
   • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce.
   • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)/aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5 x GGN w placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku poziom AspAT/ALT musi wynosić ≤5 x GGN.
   • Szacunkowy klirens kreatyniny ≥51 ml/min według równania Cockcrofta-Gaulta lub na podstawie dobowego badania moczu.
9. Postmenopauza lub dowód niezdolności do zajścia w ciążę u kobiet w wieku rozrodczym: ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni od leczenia badanego i potwierdzony przed leczeniem w dniu 1.

10. Kobiety w wieku rozrodczym pacjentki muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przez cały okres udziału w badaniu i do 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki olaparybu.

    Pacjenci płci męskiej muszą stosować prezerwatywę podczas leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki olaparybu w przypadku odbycia stosunku płciowego z kobietą w ciąży lub z kobietą w wieku rozrodczym. Partnerki pacjentów płci męskiej również powinny stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji.

11. Pacjenci, którzy wyrazili pisemną świadomą zgodę przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem.
12. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu w czasie trwania badania.
13. Pacjenci muszą posiadać ubezpieczenie społeczne (obowiązujące tylko we Francji).

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci bez anomalii genomowej, na którą można nakierować olaparyb, zidentyfikowanej podczas fazy przesiewowej.
2. Warianty genów (klasa 1, 2 i 3) o nieznanym, istotnym czynniku prognostycznym dla wrażliwości na olaparyb.
3. Pacjenci z innym nowotworem złośliwym w wywiadzie, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry, raka in situ szyjki macicy lub guzów litych, w tym chłoniaków (bez zajęcia szpiku kostnego), leczonych leczonych i bez objawów choroby przez ≥ 5 lat przed włączeniem do badania.
4. Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową lub z cechami wskazującymi na zespół mielodysplastyczny/ostrą białaczkę szpikową.
5. Pacjenci z objawowymi niekontrolowanymi przerzutami do mózgu. Ponadto leczenie choroby ośrodkowego układu nerwowego (naświetlanie całego mózgu, radiochirurgia) musi zostać zakończone co najmniej 2 tygodnie przed 1. dniem cyklu 1. Pacjenci nie mogą wymagać >10 mg prednizonu na dobę ani równoważnej dawki innych kortykosteroidów.
6. Wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP (w tym olaparybem) i/lub inhibitorem PD-1 lub PD-L1 (w tym durwalumabem).
7. Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię przeciwnowotworową lub jakąkolwiek inną eksperymentalną terapię w ciągu 3 tygodni przed badaniem. Leczenie hormonalne należy przerwać co najmniej 7 dni przed 1. dniem cyklu 1. Radioterapię paliatywną należy zakończyć co najmniej 14 dni przed 1. dniem cyklu 1. Dozwolone są bifosfoniany i denosumab.
8. Poważna operacja w ciągu 2 tygodni przed rejestracją. Przed rejestracją pacjenci musieli dojść do siebie po wcześniejszej poważnej operacji.
9. Utrzymująca się toksyczność (stopień ≥2 wg NCI-CTCAE) spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyłączeniem łysienia i neuropatii obwodowej (stopień ≤2).
10. Pacjenci ze stwierdzoną skazą krwotoczną lub krwotokiem w wywiadzie.
11. czynne zakażenie, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV; znany dodatni wynik antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV), lub ludzki wirus niedoboru odporności (dodatnie przeciwciała przeciwko HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) i brak HBsAg). Pacjenci z dodatnim wynikiem na przeciwciała HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
12. Pacjenci, u których ryzyko medyczne jest niskie z powodu poważnego, niekontrolowanego schorzenia, niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej lub aktywnego, niekontrolowanego zakażenia, objawowej zastoinowej niewydolności serca, niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego, niestabilnej dławicy piersiowej, zaburzeń rytmu serca, czynnej choroby wrzodowej żołądka lub zapalenia błony śluzowej żołądka oraz czynnego skazy krwotoczne. niedawno przebyty (w ciągu ostatnich 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane duże zaburzenie napadowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, rozległa obustronna choroba śródmiąższowa płuc widoczna na tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT) lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne uniemożliwiające uzyskanie świadomej zgody.
13. Spoczynkowe EKG wskazujące na niekontrolowane, potencjalnie odwracalne choroby serca, w ocenie badacza (np. niestabilne niedokrwienie, niekontrolowane objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca, wydłużenie odstępu QTcF >470 ms, zaburzenia elektrolitowe itp.) lub u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT.
14. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu, z wyjątkiem donosowych lub wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu.
15. Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem pacjentów z bielactwem lub łuszczycą bez leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat.
16. Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego).
17. Historia allogenicznego przeszczepu narządu, w tym wcześniejszego allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub podwójnego przeszczepu krwi pępowinowej.
18. Otrzymał żywe atenuowane szczepionki w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania.
19. Pacjenci, którzy nie są w stanie połykać leków podawanych doustnie, pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie olaparybu oraz pacjenci długotrwale leczeni doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (z wyjątkiem warfaryny).
20. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
21. Znana nadwrażliwość na durwalumab, olaparyb i (lub) fulwestrant lub którąkolwiek substancję pomocniczą tych produktów.

22. Jednoczesne stosowanie znanego :

    • Silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A. Wymagany okres wypłukiwania leku przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 2 tygodnie.
    • Silne lub umiarkowane induktory CYP3A. Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych leków.

    Ostrzeżenie: W przypadku mężczyzn i kobiet przed menopauzą lub kobiet w okresie przedmenopauzalnym, którzy będą otrzymywać goserelinę (Zoladex®) w połączeniu z badanymi lekami, jednoczesne stosowanie leków, które mogą wydłużać odstęp QT lub wywoływać torsades de pointes, powinno być oceniane z ostrożnością.

23. Transfuzje krwi pełnej w ciągu 120 dni przed włączeniem do badania (dopuszczalne są transfuzje koncentratu krwinek czerwonych i płytek krwi, jeśli nie później niż 28 dni przed leczeniem).
24. Osoby pozbawione wolności lub pozostające pod opieką opiekuńczą lub kuratelą.
25. Pacjenci włączeni do innego badania terapeutycznego w ciągu 30 dni przed włączeniem.
26. Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania.