Durvalumab, avec olaparib et fulvestrant chez les patientes atteintes d'un cancer du sein ER+ avancé, HER2-. (DOLAF)

Critère d'intégration:

1. Cancer du sein histologiquement confirmé ER-positif (≥ 10 %), HER2-négatif (0, 1+, 2+ et aucune amplification du gène HER2 par ISH), métastatique ou localement avancé qui ne se prête pas à une résection ou à une radiothérapie à visée curative.
2. Patients âgés de ≥ 18 ans (femmes et hommes post-ménopausiques ou pré/per-ménopausiques).

3. Altération germinale personnelle documentée de BRCA1 ou BRCA2 qui devrait être délétère. Les tests peuvent être effectués à tout moment avant l'inclusion.

   OU Altérations germinales ou somatiques délétères impliquées dans la voie HRR (ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, FAND2, FANCL, MRE11A, NBN, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D et RAD54L) ou en statut MSI, tous basés sur le séquençage d'ADN de nouvelle génération de la tumeur centrale effectué lors de la visite de dépistage.

   Un échantillon de biopsie tumorale doit être disponible : si l'obtention d'une biopsie tumorale métastatique adéquate est impossible (y compris les métastases osseuses), les analyses seront faites sur une biopsie de la tumeur primitive du sein.

4. Patients avec une espérance de vie ≥16 semaines.
5. Statut de performance ECOG 0-1.
6. Au moins une lésion évaluable, mesurable ou non mesurable qui peut être évaluée avec précision au départ par tomodensitométrie ou IRM par RECIST v1.1.
7. Les patients pouvaient avoir reçu 1 ligne d'hormonothérapie (incluant l'inhibiteur de CDK4/6, mais excluant le fulvestrant ou l'inhibiteur de mTOR) et/ou 1 ligne de chimiothérapie dans le cadre métastatique.

8. Dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude, les patients doivent avoir des fonctions d'organes et de moelle osseuse adéquates :

   • Hémoglobine ≥ 10 g/dL sans transfusion sanguine au cours des 28 derniers jours.
   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 x 10⁹/L.
   • Numération plaquettaire ≥100 x 10⁹/L.
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN).
   • Aspartate aminotransférase (AST)/Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN institutionnelle sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas les taux d'AST/ALT doivent être ≤ 5 x LSN.
   • Clairance de la créatinine estimée ≥ 51 mL/min selon l'équation de Cockcroft-Gault ou sur la base d'un test d'urine de 24 heures.
9. Postménopause ou preuve de non-procréation pour les femmes en âge de procréer : test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 28 jours suivant le traitement à l'étude et confirmé avant le traitement le jour 1.

10. Les patientes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant toute la durée de la participation à l'essai et jusqu'à 3 mois après la dernière dose d'olaparib.

    Les patients de sexe masculin doivent utiliser un préservatif pendant le traitement et pendant 3 mois après la dernière dose d'olaparib lors d'un rapport sexuel avec une femme enceinte ou avec une femme en âge de procréer. Les partenaires féminines des patients masculins doivent également utiliser une forme de contraception très efficace.

11. Patients ayant fourni un consentement éclairé écrit avant toute procédure liée à l'étude.
12. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude.
13. Les patients doivent être couverts par la sécurité sociale nationale (applicable uniquement en France).

Critère d'exclusion:

1. Patients sans anomalie génomique ciblable par l'olaparib identifiée lors de la phase de dépistage.
2. Variantes génétiques (classes 1, 2 et 3) de pronostic significatif inconnu pour la sensibilité à l'olaparib.
3. - Patients ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes à l'exception du cancer de la peau non mélanome, du cancer in situ du col de l'utérus ou des tumeurs solides, y compris les lymphomes (sans atteinte de la moelle osseuse) traités curativement et sans signe de maladie pendant ≥ 5 ans avant l'entrée à l'étude.
4. Patients atteints du syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou présentant des caractéristiques évoquant le syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë.
5. Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques non contrôlées. De plus, le traitement de la maladie du système nerveux central doit être terminé (irradiation du cerveau entier, radiochirurgie) au moins 2 semaines avant le cycle 1 jour 1. Les patients ne doivent pas nécessiter > 10 mg de prednisone par jour ou une dose équivalente d'autres corticostéroïdes.
6. Traitement antérieur par un inhibiteur de PARP (dont olaparib) et/ou un inhibiteur de PD-1 ou PD-L1 (dont durvalumab).
7. Patients ayant reçu une chimiothérapie anticancéreuse ou toute autre thérapie expérimentale dans les 3 semaines précédant l'étude. L'hormonothérapie doit avoir été interrompue 7 jours ou plus avant le cycle 1 jour 1. La radiothérapie palliative doit avoir été terminée 14 jours ou plus avant le cycle 1 jour 1. Les biphosphonates et le denosumab sont autorisés.
8. Chirurgie majeure dans les 2 semaines précédant l'inscription. Les patients doivent avoir récupéré d'une chirurgie majeure antérieure avant l'inscription.
9. Toxicités persistantes (grade NCI-CTCAE ≥2) causées par un traitement anticancéreux antérieur, à l'exclusion de l'alopécie et de la neuropathie périphérique (grade ≤2).
10. Patients ayant des antécédents connus de diathèse hémorragique ou d'hémorragie.
11. Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (VHB ; résultat positif connu de l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), hépatite C (VHC), ou virus de l'immunodéficience humaine (anticorps VIH 1/2 positifs). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B (anti-HBc) et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
12. Patients considérés comme présentant un faible risque médical en raison d'un trouble médical grave non contrôlé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non contrôlée, d'une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, d'une hypertension non contrôlée, d'une angine de poitrine instable, d'une arythmie cardiaque, d'un ulcère peptique actif ou d'une gastrite, et d'une diathèses hémorragiques. Infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), trouble convulsif majeur non contrôlé, compression instable de la moelle épinière, syndrome de la veine cave supérieure, maladie pulmonaire interstitielle bilatérale étendue à la tomodensitométrie à haute résolution (HRCT) ou tout trouble psychiatrique qui interdit l'obtention d'un consentement éclairé.
13. ECG au repos indiquant des affections cardiaques non contrôlées et potentiellement réversibles, à en juger par l'investigateur (par ex. ischémie instable, arythmie symptomatique non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive, allongement de l'intervalle QTcF > 470 ms, troubles électrolytiques, etc.), ou patients atteints du syndrome du QT long congénital.
14. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose de durvalumab, à l'exception des corticoïdes intranasaux ou inhalés ou des corticoïdes systémiques à doses physiologiques, n'excédant pas 10 mg/jour de prednisone, ou d'un corticoïde équivalent.
15. Maladie auto-immune active ou antérieure documentée au cours des 2 dernières années, sauf pour les patients atteints de vitiligo ou de psoriasis sans traitement systémique au cours des 2 dernières années.
16. Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieure documentée (maladie de Crohn, rectocolite hémorragique).
17. Antécédents de greffe d'organe allogénique, y compris une greffe allogénique de moelle osseuse ou une double greffe de sang de cordon ombilical.
18. A reçu une vaccination vivante atténuée dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étude.
19. Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale, patients présentant des troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption de l'olaparib et patients sous traitement anticoagulant oral au long cours (à l'exception de la warfarine).
20. Femmes enceintes ou allaitantes.
21. Hypersensibilité connue au durvalumab, à l'olaparib et/ou au fulvestrant ou à l'un des excipients de ces produits.

22. Utilisation concomitante d'un :

    • Inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A. La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 2 semaines.
    • Inducteurs puissants ou modérés du CYP3A. La période de sevrage requise avant le début de l'olaparib est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.

    Avertissement : Pour les hommes et les femmes pré/perménopausées qui recevront de la goséréline (Zoladex®) en association avec des médicaments à l'étude, l'utilisation concomitante de médicaments pouvant allonger l'intervalle QT ou induire des torsades de pointes doit être évaluée avec prudence.

23. Transfusions de sang total dans les 120 jours précédant l'inscription à l'étude (les concentrés de globules rouges et les transfusions de plaquettes sont acceptables, si en dehors des 28 jours précédant le traitement).
24. Personnes privées de liberté ou placées sous protection ou tutelle.
25. Patients inscrits dans une autre étude thérapeutique dans les 30 jours précédant l'inclusion.
26. Participation à la planification et/ou à la conduite de l'étude.