Durvalumab, med Olaparib og Fulvestrant i avancerede ER+, HER2-brystkræftpatienter. (DOLAF)

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bekræftet ER-positiv (≥10%), HER2-negativ (0, 1+, 2+ og ingen HER2-genamplifikation ved ISH), metastatisk eller lokalt fremskreden brystkræft, der ikke er modtagelig for resektion eller stråling med helbredende hensigt.
2. Patienter i alderen ≥18 år (postmenopausale eller præ/permenopausale kvinder og mænd).

3. Dokumenteret personlig kimlinieændring i BRCA1 eller BRCA2, der forventes at være skadelig. Testning kan udføres på ethvert tidspunkt før inklusion.

   ELLER Skadelige kimlinie eller somatiske ændringer impliceret i HRR-vejen (ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, FAND2, FANCL, MRE11A, NBN, PALB2, PPP2R2A, RAD51D og RAD51C, RAD51C, eller i MSI-status alt baseret på central tumor næste generations DNA-sekventering udført ved screeningsbesøg.

   En tumorbiopsiprøve skal være tilgængelig: hvis det er umuligt at opnå en tilstrækkelig metastatisk tumorbiopsi (inklusive knoglemetastase), vil der blive foretaget analyser på en biopsi fra den primære brysttumor.

4. Patienter med en forventet levetid ≥16 uger.
5. ECOG ydeevne status 0-1.
6. Mindst én evaluerbar læsion, enten målbar eller ikke-målbar, der kan vurderes nøjagtigt ved baseline ved CT-scanning eller MRI af RECIST v1.1.
7. Patienterne kunne have modtaget 1 linje med endokrin behandling (inklusive CDK4/6-hæmmer, men eksklusive fulvestrant- eller mTOR-hæmmer) og/eller 1 linje kemoterapi i metastaserende omgivelser.

8. Inden for 28 dage før indgivelse af undersøgelsesbehandling skal patienter have tilstrækkelige organ- og knoglemarvsfunktioner:

   • Hæmoglobin ≥10 g/dL uden blodtransfusion inden for de seneste 28 dage.
   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 x 109/L.
   • Blodpladeantal ≥100 x 10⁹/L.
   • Total bilirubin ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN).
   • Aspartataminotransferase (AST)/Alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 x institutionel ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde ASAT/ALAT-niveauer skal være ≤5 x ULN.
   • Estimeret kreatininclearance ≥51 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-ligningen eller baseret på en 24-timers urintest.
9. Postmenopausal eller tegn på ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandling og bekræftet før behandling på dag 1.

10. Kvinder af fødedygtige patienter skal acceptere at bruge passende prævention under forsøgets deltagelse og op til 3 måneder efter den sidste dosis olaparib.

    Mandlige patienter skal bruge kondom under behandlingen og i 3 måneder efter den sidste dosis olaparib, når de har samleje med en gravid kvinde eller med en kvinde i den fødedygtige alder. Kvindelige partnere til mandlige patienter bør også bruge en yderst effektiv form for prævention.

11. Patienter, der har givet skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesrelaterede procedurer.
12. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed.
13. Patienter skal have national socialforsikringsdækning (gælder kun i Frankrig).

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter uden olaparib målrettet genomisk anomali identificeret under screeningsfasen.
2. Genvarianter (klasse 1, 2 og 3) med ukendt signifikant prognostisk for olaparib-følsomhed.
3. Patienter med anamnese med anden malignitet bortset fra non-melanom hudcancer, in-situ cancer i livmoderhalsen eller solide tumorer, inklusive lymfomer (uden knoglemarvsinvolvering), behandlet kurativt og uden tegn på sygdom i ≥ 5 år før studiestart.
4. Patienter med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller med træk, der tyder på myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi.
5. Patienter med symptomatiske ukontrollerede hjernemetastaser. Derudover skal behandlingen af ​​sygdommen i centralnervesystemet være afsluttet (helhjernebestråling, strålekirurgi) mindst 2 uger før cyklus 1 dag 1. Patienter må ikke have behov for >10 mg prednison pr. dag eller en tilsvarende dosis af andre kortikosteroider.
6. Tidligere behandling med en PARP-hæmmer (inklusive olaparib) og/eller PD-1- eller PD-L1-hæmmer (inklusive durvalumab).
7. Patienter, der har modtaget kemoterapi mod kræft eller anden undersøgelsesterapi inden for 3 uger før undersøgelsen. Endokrin behandling skal være afbrudt 7 eller flere dage før cyklus 1 dag 1. Palliativ strålebehandling skal være afsluttet 14 eller flere dage før cyklus 1 dag 1. Biphosphonater og denosumab er tilladt.
8. Større operation inden for 2 uger før registrering. Patienter skal være kommet sig fra tidligere større operationer før registrering.
9. Vedvarende toksiciteter (NCI-CTCAE grad ≥2) forårsaget af tidligere cancerterapi, eksklusive alopeci og perifer neuropati (grad ≤2).
10. Patienter med kendt anamnese med blødende diatese eller blødning.
11. Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og tuberkulosetestning i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (HBV; kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C (HCV), eller human immundefektvirus (positive HIV 1/2 antistoffer). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof (anti-HBc) og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
12. Patienter, der anses for at have ringe medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktiv mavesår eller gastritis og aktiv blødende diateser. Nylig (inden for 3 måneder) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldslidelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiel bilateral lungesygdom på høj opløsning computertomografi (HRCT) scanning eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke.
13. Hvile-EKG, der indikerer ukontrollerede, potentielt reversible hjertetilstande, som vurderet af investigator (f. ustabil iskæmi, ukontrolleret symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvigt, QTcF-forlængelse >470 ms, elektrolytforstyrrelser osv.), eller patienter med medfødt langt QT-syndrom.
14. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før den første dosis af durvalumab, med undtagelse af intranasale eller inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke overstiger 10 mg/dag af prednison eller et tilsvarende kortikosteroid.
15. Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år undtagen for patienter med vitiligo eller psoriasis uden systemisk behandling inden for de seneste 2 år.
16. Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (Crohns sygdom, colitis ulcerosa).
17. Anamnese med allogen organtransplantation, inklusive tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation.
18. Modtog levende svækket vaccination inden for 30 dage før studiestart.
19. Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​olaparib, og patienter med langvarig oral antikoagulantbehandling (undtagen Warfarin).
20. Gravide eller ammende kvinder.
21. Kendt overfølsomhed over for durvalumab, olaparib og/eller fulvestrant eller et eller flere af hjælpestofferne i disse produkter.

22. Samtidig brug af en kendt:

    • Stærke eller moderate CYP3A-hæmmere. Den påkrævede udvaskningsperiode før start af olaparib er 2 uger.
    • Stærke eller moderate CYP3A-inducere. Den nødvendige udvaskningsperiode før start med olaparib er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler.

    Advarsel: For mænd og præ-/permenopausale kvinder, som vil få goserelin (Zoladex®) i kombination med undersøgelsesmedicin, bør brugen af ​​samtidig medicin, som kan forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de pointes, vurderes med forsigtighed.

23. Fuldblodstransfusioner inden for de 120 dage før studietilmelding (pakkede røde blodlegemer og blodpladetransfusioner er acceptable, hvis det er uden for 28 dage før behandling).
24. Personer, der er berøvet deres frihed eller er under beskyttende forældremyndighed eller værgemål.
25. Patienter indrulleret i en anden terapeutisk undersøgelse inden for 30 dage før inklusion.
26. Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen.