Durvalumab, mit Olaparib und Fulvestrant bei Patientinnen mit fortgeschrittenem ER+, HER2-Brustkrebs. (DOLAF)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigter ER-positiver (≥10 %), HER2-negativer (0, 1+, 2+ und keine HER2-Genamplifikation durch ISH), metastasierter oder lokal fortgeschrittener Brustkrebs, der nicht für eine Resektion oder Bestrahlung mit kurativer Absicht geeignet ist.
2. Patientinnen im Alter von ≥ 18 Jahren (postmenopausale oder prä-/permenopausale Frauen und Männer).

3. Dokumentierte persönliche Keimbahnveränderung in BRCA1 oder BRCA2, die voraussichtlich schädlich ist. Tests können jederzeit vor der Aufnahme durchgeführt werden.

   ODER Schädliche Keimbahn- oder somatische Veränderungen, die am HRR-Signalweg beteiligt sind (ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, FAND2, FANCL, MRE11A, NBN, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D und RAD54L) oder im MSI-Status, alle basierend auf der DNA-Sequenzierung der nächsten Generation des zentralen Tumors, die beim Screening-Besuch durchgeführt wurde.

   Eine Tumorbiopsieprobe muss verfügbar sein: Wenn eine adäquate metastatische Tumorbiopsie (einschließlich Knochenmetastasen) nicht möglich ist, werden Analysen an einer Biopsie des primären Brusttumors durchgeführt.

4. Patienten mit einer Lebenserwartung von ≥ 16 Wochen.
5. ECOG-Leistungsstatus 0-1.
6. Mindestens eine auswertbare Läsion, entweder messbar oder nicht messbar, die zu Studienbeginn durch CT-Scan oder MRT gemäß RECIST v1.1 genau beurteilt werden kann.
7. Die Patientinnen hätten im metastasierten Setting 1 Linie der endokrinen Therapie (einschließlich CDK4/6-Inhibitor, aber ausgenommen Fulvestrant oder mTOR-Inhibitor) und/oder 1 Linie der Chemotherapie erhalten können.

8. Innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung des Studienmedikaments müssen die Patienten ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktionen haben:

   • Hämoglobin ≥ 10 g/dl ohne Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen.
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 x 10⁹/L.
   • Thrombozytenzahl ≥100 x 10⁹/l.
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN).
   • Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN der Institution, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen die AST/ALT-Werte ≤ 5 x ULN sein.
   • Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥51 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Gleichung oder basierend auf einem 24-Stunden-Urintest.
9. Postmenopausal oder Hinweise auf Nicht-Gebärfähigkeit bei Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 28 Tagen der Studienbehandlung und bestätigt vor der Behandlung an Tag 1.

10. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, für die Dauer der Studienteilnahme und bis zu 3 Monate nach der letzten Olaparib-Dosis eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.

    Männliche Patienten müssen während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Olaparib-Dosis ein Kondom verwenden, wenn sie Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter haben. Auch Partnerinnen männlicher Patienten sollten eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden.

11. Patienten, die vor studienbezogenen Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben haben.
12. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten.
13. Die Patienten müssen über eine nationale Sozialversicherung verfügen (gilt nur für Frankreich).

Ausschlusskriterien:

1. Patienten ohne auf Olaparib zielgerichtete genomische Anomalien, die während der Screening-Phase identifiziert wurden.
2. Genvarianten (Klasse 1, 2 und 3) mit unbekannter signifikanter Prognose für die Olaparib-Sensitivität.
3. Patienten mit anderen malignen Erkrankungen in der Vorgeschichte, außer nicht-melanozytärem Hautkrebs, In-situ-Krebs des Gebärmutterhalses oder soliden Tumoren, einschließlich Lymphomen (ohne Beteiligung des Knochenmarks), die kurativ behandelt wurden und für ≥ 5 Jahre vor Studienbeginn keine Anzeichen einer Erkrankung hatten.
4. Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die auf ein myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie hinweisen.
5. Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen. Darüber hinaus muss die Behandlung der Erkrankung des zentralen Nervensystems mindestens 2 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1 abgeschlossen sein (Ganzhirnbestrahlung, Radiochirurgie). Die Patienten dürfen nicht mehr als 10 mg Prednison pro Tag oder eine äquivalente Dosis anderer Kortikosteroide benötigen.
6. Vorherige Behandlung mit einem PARP-Inhibitor (einschließlich Olaparib) und/oder PD-1- oder PD-L1-Inhibitor (einschließlich Durvalumab).
7. Patienten, die innerhalb von 3 Wochen vor der Studie eine Chemotherapie gegen Krebs oder eine andere Prüftherapie erhalten haben. Die endokrine Therapie muss mindestens 7 Tage vor Tag 1 von Zyklus 1 abgesetzt worden sein. Die palliative Strahlentherapie muss mindestens 14 Tage vor Tag 1 von Zyklus 1 abgeschlossen sein. Biphosphonate und Denosumab sind erlaubt.
8. Größere Operation innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung. Die Patienten müssen sich vor der Registrierung von einer früheren größeren Operation erholt haben.
9. Anhaltende Toxizitäten (NCI-CTCAE-Grad ≥ 2), die durch eine frühere Krebstherapie verursacht wurden, ausgenommen Alopezie und periphere Neuropathie (Grad ≤ 2).
10. Patienten mit bekannter Vorgeschichte von blutenden Diathesen oder Blutungen.
11. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie Tuberkulosetests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (HBV; bekanntermaßen positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C (HCV), oder Human Immunodeficiency Virus (positive HIV 1/2 Antikörper). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern (Anti-HBc) und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
12. Patienten, die aufgrund einer schweren, unkontrollierten Erkrankung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion, einer symptomatischen dekompensierten Herzinsuffizienz, einer unkontrollierten Hypertonie, einer instabilen Angina pectoris, einer Herzrhythmusstörung, einer aktiven peptischen Ulkuskrankheit oder Gastritis als medizinisch schlecht gefährdet gelten und aktiv sind Blutende Diathesen. Kürzlicher (innerhalb von 3 Monaten) Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Rückenmarkskompression, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT) oder jede psychiatrische Störung, die die Einholung einer Einverständniserklärung verbietet.
13. Ruhe-EKG, das auf unkontrollierte, potenziell reversible Herzerkrankungen hinweist, wie vom Prüfarzt beurteilt (z. instabile Ischämie, unkontrollierte symptomatische Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz, QTcF-Verlängerung >470 ms, Elektrolytstörungen usw.) oder Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom.
14. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab, mit Ausnahme von intranasalen oder inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag von Prednison oder einem äquivalenten Kortikosteroid nicht überschreiten.
15. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre, außer bei Patienten mit Vitiligo oder Psoriasis ohne systemische Behandlung während der letzten 2 Jahre.
16. Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).
17. Vorgeschichte einer allogenen Organtransplantation, einschließlich früherer allogener Knochenmarktransplantation oder doppelter Nabelschnurbluttransplantation.
18. Erhaltene attenuierte Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt.
19. Patienten, die oral verabreichte Medikamente nicht schlucken können, Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Resorption von Olaparib beeinträchtigen, und Patienten mit oraler Langzeittherapie mit Antikoagulanzien (ausgenommen Warfarin).
20. Schwangere oder stillende Frauen.
21. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Durvalumab, Olaparib und/oder Fulvestrant oder einen der sonstigen Bestandteile dieser Produkte.

22. Gleichzeitige Anwendung eines bekannten :

    • Starke oder mäßige CYP3A-Hemmer. Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 2 Wochen.
    • Starke oder mäßige CYP3A-Induktoren. Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.

    Warnung: Bei Männern und prä-/permenopausalen Frauen, die Goserelin (Zoladex®) in Kombination mit Studienmedikamenten erhalten, sollte die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern oder Torsades de Pointes auslösen können, mit Vorsicht bewertet werden.

23. Vollbluttransfusionen in den 120 Tagen vor der Aufnahme in die Studie (Transfusionen mit gepackten roten Blutkörperchen und Blutplättchen sind akzeptabel, wenn sie außerhalb von 28 Tagen vor der Behandlung liegen).
24. Personen, die ihrer Freiheit entzogen sind oder unter Schutzhaft oder Vormundschaft stehen.
25. Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme in eine andere therapeutische Studie aufgenommen wurden.
26. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie.