Дурвалумаб с олапарибом и фулвестрантом у пациентов с распространенным раком молочной железы ER+, HER2-. (DOLAF)

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденный ER-положительный (≥10%), HER2-отрицательный (0, 1+, 2+ и отсутствие амплификации гена HER2 с помощью ISH), метастатический или местно-распространенный рак молочной железы, который не поддается резекции или облучению с лечебной целью.
2. Пациенты в возрасте ≥18 лет (женщины и мужчины в постменопаузе или пре-/перменопаузе).

3. Документально подтвержденное индивидуальное изменение зародышевой линии в BRCA1 или BRCA2, которое, по прогнозам, может быть вредным. Тестирование может быть выполнено в любое время до включения.

   ИЛИ вредные зародышевые или соматические изменения, вовлеченные в путь HRR (ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, FAND2, FANCL, MRE11A, NBN, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D и RAD54L) или в статусе MSI, все основано на секвенировании ДНК следующего поколения центральной опухоли, выполненном во время скринингового визита.

   Должен быть доступен образец биопсии опухоли: если получение адекватной биопсии метастатической опухоли невозможно (включая метастазы в кости), анализы будут проводиться на биопсии из первичной опухоли молочной железы.

4. Пациенты с ожидаемой продолжительностью жизни ≥16 недель.
5. Состояние производительности ECOG 0-1.
6. По крайней мере одно оцениваемое поражение, поддающееся измерению или не поддающееся измерению, которое можно точно оценить на исходном уровне с помощью КТ или МРТ с помощью RECIST v1.1.
7. Пациенты могли получить 1 линию эндокринной терапии (включая ингибитор CDK4/6, но исключая фулвестрант или ингибитор mTOR) и/или 1 линию химиотерапии при наличии метастазов.

8. В течение 28 дней до назначения исследуемого лечения у пациентов должны быть адекватные функции органов и костного мозга:

   • Гемоглобин ≥10 г/дл без переливания крови в течение последних 28 дней.
   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 x 10⁹/л.
   • Количество тромбоцитов ≥100 x 10⁹/л.
   • Общий билирубин ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН).
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 x ВГН учреждения, если нет метастазов в печени, и в этом случае уровни АСТ/АЛТ должны быть ≤5 x ВГН.
   • Расчетный клиренс креатинина ≥51 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта или на основании 24-часового анализа мочи.
9. Постменопауза или признаки недетородного статуса для женщин с детородным потенциалом: отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 28 дней после исследуемого лечения и подтвержденный до начала лечения в 1-й день.

10. Женщины потенциальных пациенток детородного возраста должны дать согласие на использование адекватных методов контрацепции в течение всего периода участия в исследовании и до 3 месяцев после приема последней дозы олапариба.

    Пациенты мужского пола должны использовать презерватив во время лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы олапариба при половом акте с беременной женщиной или с женщиной детородного возраста. Женские партнеры пациентов мужского пола также должны использовать высокоэффективную форму контрацепции.

11. Пациенты, предоставившие письменное информированное согласие до проведения любых процедур, связанных с исследованием.
12. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования.
13. Пациенты должны иметь национальное социальное страхование (применимо только во Франции).

Критерий исключения:

1. Пациенты без геномной аномалии, на которую нацелен олапариб, выявленной на этапе скрининга.
2. Варианты гена (класс 1, 2 и 3) неизвестного значимого прогностического значения для чувствительности к олапарибу.
3. Пациенты с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе, за исключением немеланомного рака кожи, рака шейки матки in situ или солидных опухолей, включая лимфомы (без поражения костного мозга), пролеченные радикально и без признаков заболевания в течение ≥5 лет до включения в исследование.
4. Пациенты с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом или с признаками, указывающими на миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз.
5. Пациенты с симптоматическими неконтролируемыми метастазами в головной мозг. Кроме того, лечение заболеваний центральной нервной системы должно быть закончено (облучение всего головного мозга, радиохирургия) по крайней мере за 2 недели до 1-го дня цикла 1. Пациентам не должно требоваться > 10 мг преднизолона в день или эквивалентная доза других кортикостероидов.
6. Предварительное лечение ингибитором PARP (включая олапариб) и/или ингибитором PD-1 или PD-L1 (включая дурвалумаб).
7. Пациенты, получавшие противораковую химиотерапию или любую другую исследуемую терапию в течение 3 недель до исследования. Эндокринная терапия должна быть прекращена за 7 или более дней до 1-го дня цикла. Паллиативная лучевая терапия должна быть завершена за 14 или более дней до 1-го дня цикла. Разрешены бифосфонаты и деносумаб.
8. Крупная операция в течение 2 недель до регистрации. Перед регистрацией пациенты должны оправиться от более ранней серьезной операции.
9. Стойкая токсичность (класс ≥2 по NCI-CTCAE), вызванная предыдущей противораковой терапией, за исключением алопеции и периферической нейропатии (степень ≤2).
10. Пациенты с известной историей геморрагического диатеза или кровоизлияния.
11. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит B (HBV; известный положительный результат на поверхностный антиген HBV (HBsAg)), гепатит C (HCV), или вирус иммунодефицита человека (положительные антитела к ВИЧ 1/2). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител к гепатиту В (анти-HBc) и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
12. Пациенты с низким медицинским риском из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции, симптоматической застойной сердечной недостаточности, неконтролируемой артериальной гипертензии, нестабильной стенокардии, сердечной аритмии, активной язвенной болезни или гастрита и активной геморрагические диатезы. Недавно перенесенный (в течение 3 месяцев) инфаркт миокарда, неконтролируемые большие судорожные припадки, нестабильная компрессия спинного мозга, синдром верхней полой вены, обширное интерстициальное двустороннее заболевание легких по данным компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) или любое психическое расстройство, при котором невозможно получить информированное согласие.
13. ЭКГ в покое, указывающая на неконтролируемые, потенциально обратимые сердечные заболевания, по оценке исследователя (например, нестабильная ишемия, неконтролируемая симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность, удлинение интервала QTcF >470 мс, электролитные нарушения и др.) или пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT.
14. Текущее или предшествующее применение иммуносупрессивных препаратов в течение 28 дней до первой дозы дурвалумаба, за исключением интраназальных или ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизона, или эквивалентного кортикостероида.
15. Активное или ранее подтвержденное аутоиммунное заболевание в течение последних 2 лет, за исключением пациентов с витилиго или псориазом, не получавших системного лечения в течение последних 2 лет.
16. Активное или ранее подтвержденное воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона, язвенный колит).
17. История аллогенной трансплантации органов, включая предшествующую аллогенную трансплантацию костного мозга или двойную трансплантацию пуповинной крови.
18. Получили живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до включения в исследование.
19. Пациенты, которые не могут глотать перорально принимаемые препараты, пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию олапариба, и пациенты, длительно принимающие пероральные антикоагулянты (за исключением варфарина).
20. Беременные или кормящие женщины.
21. Известная гиперчувствительность к дурвалумабу, олапарибу и/или фулвестранту или любому из вспомогательных веществ этих препаратов.

22. Одновременное использование известных :

    • Сильные или умеренные ингибиторы CYP3A. Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 2 недели.
    • Сильные или умеренные индукторы CYP3A. Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.

    Предупреждение: Для мужчин и женщин в пре/менопаузе, которые будут получать гозерелин (Золадекс®) в комбинации с исследуемыми препаратами, следует с осторожностью оценивать применение сопутствующих препаратов, которые могут удлинять интервал QT или вызывать пируэтную желудочковую тахикардию.

23. Переливание цельной крови за 120 дней до включения в исследование (допустимо переливание эритроцитарной массы и тромбоцитов, если за пределами 28 дней до лечения).
24. Лица, лишенные свободы или находящиеся под защитой или попечительством.
25. Пациенты, включенные в другое терапевтическое исследование в течение 30 дней до включения.
26. Участие в планировании и/или проведении исследования.