肺上皮、免疫学、喘息の発症: 一緒に呼吸する

気道の内側を覆う細胞は、感染症やアレルギーの原因となるタンパク質に対するバリアとして機能し、また、多数のシグナル伝達分子も放出します。 喘息が確立している小児の気道細胞はウイルスに対して異常に反応することが知られていますが、これが喘息の原因なのか結果なのかは不明です。 また、生まれたばかりの赤ちゃんの免疫系がどのように発達し、遭遇する細菌にどのように反応するのかについてはほとんどわかっていません。

この研究は、464 万ポンドの Wellcome Trust 戦略賞から生まれました。 根底にある質問の重要性は調査員によって確認され、協力者らは終日の会議とそれに続く電話会議で補助金を作成した。 ウェルカム・トラストは助成金の開発も指導し、査読を受け、審査員からの一連の質問に答えた後にインタビューを受け、インタビューに続いて賞状が発行される前にさらに一連の質問に回答しました。

包括的な研究仮説は、喘息を発症した赤ちゃんは出生時に異常な上皮機能を持っており、生後3年間は正常からさらに逸脱しているというものです。 そのビジョンは、何が喘息を引き起こすのかを理解し、就学前の喘鳴から喘息への進行を予測するバイオマーカーの開発を促進し、最終的にはこの研究を除いて（治療的介入がない）、高リスクの子供を対象としたランダム化比較試験をデザインすることである。 最終的な目標は、喘息の発症を予防し、生涯にわたる肺の健康を改善することです。

喘息は主に小児期に発症する疾患であり、世界中で 3 億人以上、英国では 100 万人以上の子供が罹患しています。 出生時に、その後喘鳴を発する赤ちゃんは、気流障害を起こし、免疫反応が変化します。 喘息を発症する赤ちゃんは出生時に気流障害を抱えており、6歳までに悪化します。 その後、すべての出生コホートで肺機能が人生の 60 年まで続く最も長いコホートの 1 つ (メルボルン) であることが示されました。 したがって、生後 6 年間は成人の肺機能を決定する上で非常に重要です。 マウスのデータは、気道上皮機能が異常であることを示唆していますが、翻訳的な証拠は不足しています。 喘鳴の進化には遺伝的要因と環境的要因が重要です。 ウイルス感染は急性喘鳴の主な原因ですが、細菌も少なくとも同様に重要であり、早期の細菌定着は粘膜免疫異常と関連しています。 異常な気道マイクロバイオームは、アレルギー表現型に対する全身免疫を歪めます。 気道は単なる受動的な障壁ではなく、生来のサイトカインも分泌します。 IL-33は初期の喘鳴に関与しています。 生後 4 年間のエアロアレルゲン感作は、その後の喘息を強く予測しますが、それ以降は感作されません。 総合すると、このことは、喘息への進行を阻止するには、上皮機能の発達変化と、遺伝子、免疫、病原体との相互作用を理解することが重要であることを示唆しています。 人生の最初の 4 年間は、悪影響が不可逆的な結果をもたらす独特の期間を表します。 しかし、この臨界期における免疫系の発達およびその根底にある上皮免疫相互作用の理解は非常に表面的なものであり、本出願が取り組むのはこれである。 これまでのすべての出生コホートの重大な制限は、早期の気流閉塞の発症の根底にあるメカニズムを解明し、疾患予防のための分子標的を同定するための気道上皮サンプルが存在しないことである。 このプロジェクトは、就学前の喘鳴の発症と喘息への進行の根底にあるメカニズムを明らかにするために、生後4年間の気道上皮細胞機能、免疫応答、気道微生物叢の間の三者相互作用を初めて調査するものとなる。 そのビジョンは、喘息の原因を理解すること、就学前の喘鳴から喘息への進行を予測するバイオマーカーの開発を促進すること、そして最終的には、この助成金を利用せずにランダム化対照試験で評価される高リスクの子供のみを対象とした介入を設計することである。 最終的な目標は、喘息の発症を予防し、生涯にわたる肺の健康を改善することです。

主な研究課題は次のとおりです。

1. 喘息を発症する小児では、上皮機能は出生から 3 歳までにどのように進化するのでしょうか。また、上皮は進化する免疫系や気道マイクロバイオームとどのように相互作用するのでしょうか?
2. 病原体と空気アレルゲンが上皮と免疫の相互作用を調節し、気道反応を喘息の解消ではなく喘息の方向に歪めるメカニズムは何ですか?
3. これらの経路を使用して喘息発症のバイオマーカーを特定し、将来の予防戦略を可能にすることはできるでしょうか?

目的は次のとおりです。

1. 統一された臨床表現型解析と長期的かつ前向きのサンプル取得のためのプロトコルを確立する
2. バイオインフォマティクスとシステム生物学を利用して表現型クラスターを特定する
3. 統合された臨床/基礎科学 (システムベース) アプローチを利用して、呼吸上皮、遺伝学、感染症、発達中の免疫系と気道マイクロバイオームの間の分子相互作用を研究します。

具体的な目標は次のとおりです。

1. 詳細な出生前履歴を持つ新生児を募集し、生後 1 週間で鼻上皮細胞を取得し、連続サンプリングで 3 年間縦断的に追跡し、喘鳴が発生するかどうかに応じて遡及的に表現型を解析します。
2. このグループにおける免疫および上皮機能の進化する変化を、確立された軽度および重度の喘鳴症の病理学と比較してください。
3. これらのサンプルを使用して、気道上皮、宿主免疫系、気道マイクロバイオームの間の正常および異常な発達相互作用を理解します。
4. 出生コホートを通じて収集された小児期の喘鳴、関連するバイオマーカーおよび遺伝学に関する豊富な長期的データを利用して、就学前の喘鳴の生物学的複雑性をモデル化し、年齢に応じた上皮細胞培養物でインビトロでテストできる仮説を生成します。