Lungeepitel, immunologi og udvikling af astma: vejrtrækning sammen

De celler, der beklæder luftvejene, fungerer som en barriere for infektioner og proteiner, der forårsager allergi, og frigiver også en lang række signalmolekyler. Det vides, at disse luftvejsceller hos børn med etableret astma reagerer unormalt på vira, men det vides ikke, om dette er årsag eller konsekvens af astma. Man ved også lidt om, hvordan immunsystemet udvikler sig hos nyfødte babyer, og hvordan det reagerer på de bakterier, som de møder.

Denne forskning stammer fra en Wellcome Trust strategiske pris på 4,64 millioner pund. Vigtigheden af ​​det underliggende spørgsmål blev fastslået af efterforskerne, og bevillingen blev udviklet af samarbejdspartnerne på et heldagsmøde efterfulgt af yderligere telefonkonferencer. Wellcome Trust styrede også udviklingen af ​​bevillingen, den blev peer-reviewed, den blev interviewet efter at have besvaret en række spørgsmål fra dommerne, og efter interviewet blev yderligere et sæt spørgsmål besvaret, før tildelingsbrevet blev udstedt.

Den overordnede forskningshypotese er, at babyer, der udvikler astma, har unormal epitelfunktion ved fødslen, som afviger yderligere fra det normale i løbet af de første 3 leveår. Visionen er at forstå, hvad der initierer astma; lette udviklingen af ​​biomarkører, der forudsiger progression af hvæsen i førskolealderen til astma; og til sidst, uden for denne undersøgelse (hvor der ikke er nogen terapeutisk intervention), designe randomiserede kontrollerede forsøg rettet mod højrisikobørn. Det ultimative mål er at forhindre astmainitiering og forbedre livslang lungesundhed.

Astma er overvejende en børnesygdom, som rammer over 300 millioner mennesker verden over og over en million børn i Det Forenede Kongerige. Ved fødslen har babyer, der efterfølgende hvæser, luftstrømsobstruktion og ændrede immunresponser. Babyer, der vil udvikle astma, har luftstrømsobstruktion ved fødslen, som forværres til seks års alderen. Derefter har alle fødselskohorter vist, at lungefunktionen følger, en af ​​de længste (Melbourne), der foregår ind i det sjette årti af livet. De første seks leveår er derfor afgørende for at bestemme voksnes lungefunktion. Musedata tyder på, at luftvejsepitelfunktionen er unormal, men translationel evidens mangler. Genetiske og miljømæssige faktorer er vigtige i udviklingen af ​​hvæsen. Viral infektion er en væsentlig årsag til akut hvæsen, men bakterier er mindst lige så vigtige, og tidlig bakteriel kolonisering er forbundet med abnorm slimhindeimmunologi. Et unormalt luftvejsmikrobiom skævvrider den systemiske immunitet over for en allergisk fænotype. Luftvejen er ikke blot en passiv barriere, men udskiller også medfødte cytokiner, f.eks. IL-33, som er impliceret i tidlig hvæsen. Aeroallergen sensibilisering i de første 4 leveår, men ikke derefter, er stærkt prædiktiv for efterfølgende astma. Tilsammen tyder dette på, at forståelse af udviklingsændringer i epitelfunktioner og interaktioner med gener, immunitet og patogener er afgørende, hvis udviklingen til astma skal standses. De første 4 leveår repræsenterer et unikt vindue, hvor uønskede virkninger har irreversible konsekvenser. Forståelse af det udviklende immunsystem og underliggende epitel-immun-interaktioner i denne kritiske periode er imidlertid meget overfladisk, og det er dette, som nærværende ansøgning omhandler. En væsentlig begrænsning af alle fødselskohorter til dato er fraværet af luftvejsepitelprøver til at bestemme de mekanismer, der ligger til grund for udviklingen af ​​tidlig luftstrømsobstruktion og identificere molekylære mål for sygdomsforebyggelse. Dette projekt vil være det første til at undersøge de tre-vejs interaktioner mellem luftvejsepitelcellefunktion, immunresponser og luftvejsmikrobiota i de første fire leveår for at fremkalde mekanismerne bag udviklingen af ​​hvæsen i førskolealderen og dets progression til astma. Visionen er at forstå, hvad der initierer astma; lette udviklingen af ​​biomarkører, der forudsiger progression af hvæsen i førskolealderen til astma; og i sidste ende designe interventioner rettet mod højrisikobørn, evalueret i randomiserede kontrollerede forsøg uden for denne bevilling. Det ultimative mål er at forhindre astmainitiering og forbedring af livslang lungesundhed.

Centrale forskningsspørgsmål er:

1. Hvordan udvikler epitelfunktionen sig fra fødslen til 3 år hos børn, der udvikler astma, og hvordan interagerer epitelet med det udviklende immunsystem og luftvejsmikrobiom?
2. Hvad er de mekanismer, hvorved patogener og aeroallergener modulerer epithelial-immune interaktioner og forvrider luftvejsreaktionerne mod astma snarere end opløsning?
3. Kan disse veje bruges til at identificere biomarkører for astmaudvikling, hvilket muliggør fremtidige forebyggende strategier?

Målene er:

1. At etablere ensartet klinisk fænotyping og protokoller for langsgående og prospektiv prøveoptagelse
2. At udnytte bioinformatik og systembiologi til at identificere fænotypiske klynger
3. At bruge en integreret klinisk/basisk videnskab (systembaseret) tilgang til at undersøge molekylære interaktioner mellem respiratorisk epitel, genetik, infektioner og det udviklende immunsystem og luftvejsmikrobiom.

Specifikke mål er:

1. Rekrutér nyfødte babyer med detaljeret prænatal historie, og få næseepitelceller ved en uges alderen, og følg dem på langs i tre år med serielle prøver, retrospektivt fænotype dem, afhængigt af om de udvikler hvæsen eller ej.
2. Sammenlign de udviklende ændringer i immun- og epitelfunktion i denne gruppe med patobiologien af ​​etablerede milde og svære hvæsende vejrtrækninger.
3. Brug disse prøver til at forstå de normale og unormale udviklingsmæssige interaktioner mellem luftvejsepitelet, værtens immunsystem og luftvejsmikrobiomet.
4. Udnyt de rige longitudinelle data om hvæsen i barndommen, relevante biomarkører og genetik samlet gennem fødselskohorterne til at modellere den biologiske kompleksitet af hvæsen i førskolealderen og generere hypoteser, der kan testes in vitro i aldersegnede epitelcellekulturer