Keuhkoepiteeli, immunologia ja astman kehitys: yhdessä hengittäminen

Hengitysteitä reunustavat solut toimivat esteenä infektioille ja allergiaa aiheuttaville proteiineille ja vapauttavat myös joukon signaalimolekyylejä. Tiedetään, että nämä hengitysteiden solut lapsilla, joilla on vakiintunut astma, reagoivat epänormaalisti viruksiin, mutta ei tiedetä, onko tämä astman syy vai seuraus. Lisäksi tiedetään vähän siitä, kuinka immuunijärjestelmä kehittyy vastasyntyneillä vauvoilla ja kuinka se reagoi heidän tapaamiinsa bakteereihin.

Tämä tutkimus perustuu 4,64 miljoonan punnan arvoiseen Wellcome Trustin strategiseen palkintoon. Tutkijat totesivat taustalla olevan kysymyksen tärkeyden, ja yhteistyökumppanit kehittivät apurahaa koko päivän kestäneessä kokouksessa, jota seurasi puhelinkonferenssi. Wellcome Trust ohjasi myös apurahan kehitystä, se oli vertaisarvioitu, sitä haastateltiin sen jälkeen, kun oli vastattu useisiin tuomareiden kysymyksiin, ja haastattelun jälkeen vastattiin muihin kysymyksiin ennen palkintokirjeen antamista.

Kaiken kattava tutkimushypoteesi on, että astmaa sairastavilla vauvoilla on syntymähetkellä epänormaali epiteelin toiminta, joka poikkeaa edelleen normaalista kolmen ensimmäisen elinvuoden aikana. Visio on ymmärtää, mikä aiheuttaa astman; edistää biomarkkerien kehittämistä, jotka ennustavat esikouluikäisen hengityksen etenemistä astmaksi; ja lopulta tämän tutkimuksen (jossa ei ole terapeuttista interventiota) lisäksi suunnitella satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia, jotka on suunnattu suuren riskin lapsille. Lopullisena tavoitteena on ehkäistä astman puhkeamista ja parantaa keuhkojen elinikäistä terveyttä.

Astma on pääosin lapsuudessa alkava sairaus, joka vaikuttaa yli 300 miljoonalle ihmiselle maailmanlaajuisesti ja yli miljoonalle lapselle Yhdistyneessä kuningaskunnassa. Myöhemmin hengittävillä vauvoilla on syntyessään tukos ilmavirtauksessa ja immuunivasteet ovat muuttuneet. Vauvoilla, joille kehittyy astma, on syntymähetkellä ilmankiertohäiriö, joka pahenee kuuden vuoden ikään mennessä. Sen jälkeen kaikki syntymäkohortit ovat osoittaneet, että keuhkojen toiminta seuraa, yksi pisimmistä (Melbourne), joka jatkuu kuudenteen elämän vuosikymmeneen. Ensimmäiset kuusi elinvuotta ovat siksi kriittisiä aikuisen keuhkojen toiminnan määrittämisessä. Hiiren tiedot viittaavat siihen, että hengitysteiden epiteelin toiminta on epänormaalia, mutta translaatiota ei ole todisteita. Geneettiset ja ympäristötekijät ovat tärkeitä hengityksen evoluutiossa. Virusinfektio on tärkein syy akuuttiin hengityksen vinkumiseen, mutta bakteerit ovat vähintään yhtä tärkeitä, ja varhainen bakteerikolonisaatio liittyy epänormaaliin limakalvon immunologiaan. Epänormaali hengitysteiden mikrobiomi vääristää systeemistä immuniteettia allergiselle fenotyypille. Hengitystiet eivät ole pelkkä passiivinen este, vaan ne erittävät myös synnynnäisiä sytokiinejä, mm. IL-33, jotka liittyvät varhaiseen hengityksen vinkumiseen. Aeroallergeeneille herkistyminen neljän ensimmäisen elinvuoden aikana, mutta ei sen jälkeen, ennustaa voimakkaasti myöhempää astmaa. Yhdessä tämä viittaa siihen, että epiteelin toimintojen kehitysmuutosten ja vuorovaikutusten ymmärtäminen geenien, immuniteetin ja patogeenien kanssa on ratkaisevan tärkeää, jos astman eteneminen halutaan pysäyttää. Ensimmäiset 4 elinvuotta edustavat ainutlaatuista ikkunaa, jonka aikana haitallisilla vaikutuksilla on peruuttamattomia seurauksia. Kuitenkin ymmärrys kehittyvästä immuunijärjestelmästä ja taustalla olevista epiteeli-immuunivuorovaikutuksista tämän kriittisen ajanjakson aikana on hyvin pinnallista, ja juuri tätä tämä hakemus koskee. Merkittävä rajoitus kaikkien syntymäkohorttien osalta tähän mennessä on hengitysteiden epiteelisinäytteiden puuttuminen varhaisen ilmavirtauksen tukkeutumisen taustalla olevien mekanismien määrittämiseksi ja taudin ehkäisyn molekyylikohteiden tunnistamiseksi. Tämä projekti on ensimmäinen, joka tutkii kolmisuuntaisia ​​vuorovaikutuksia hengitysteiden epiteelisolujen toiminnan, immuunivasteiden ja hengitysteiden mikrobiotan välillä neljän ensimmäisen elinvuoden aikana, jotta saadaan esiin mekanismeja, jotka ovat taustalla esikouluikäisen hengityksen hengityksen ja sen astman etenemisen taustalla. Visio on ymmärtää, mikä aiheuttaa astman; edistää biomarkkerien kehittämistä, jotka ennustavat esikouluikäisen hengityksen etenemistä astmaksi; ja viime kädessä suunnitella interventioita, jotka on suunnattu vain suuren riskin lapsille ja jotka arvioidaan satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa tämän apurahan ulkopuolella. Lopullisena tavoitteena on ehkäistä astman puhkeamista ja parantaa keuhkojen elinikäistä terveyttä.

Tärkeimmät tutkimuskysymykset ovat:

1. Miten epiteelin toiminta kehittyy syntymästä 3-vuotiaaksi lapsilla, joilla on astma, ja miten epiteeli on vuorovaikutuksessa kehittyvän immuunijärjestelmän ja hengitysteiden mikrobiomin kanssa?
2. Mitkä ovat ne mekanismit, joilla patogeenit ja aeroallergeenit moduloivat epiteelin ja immuunijärjestelmän välisiä vuorovaikutuksia ja vääristävät hengitysteiden vasteita astmaa kohti paranemisen sijaan?
3. Voidaanko näitä polkuja käyttää astman kehittymisen biomarkkereiden tunnistamiseen, mikä mahdollistaa tulevien ennaltaehkäisevien strategioiden?

Tavoitteet ovat:

1. Luoda yhtenäinen kliininen fenotyypitys ja protokollat ​​pitkittäis- ja prospektiivisen näytteenottoa varten
2. Hyödynnä bioinformatiikkaa ja systeemibiologiaa fenotyyppisten klustereiden tunnistamisessa
3. Hyödynnä integroitua kliinistä/perustieteellistä (systeemipohjaista) lähestymistapaa hengitysepiteelin, genetiikan, infektioiden ja kehittyvän immuunijärjestelmän ja hengitysteiden mikrobiomin välisten molekyylien vuorovaikutusten tutkimiseksi.

Erityistavoitteet ovat:

1. Rekrytoi vastasyntyneitä, joilla on yksityiskohtainen syntymää edeltävä historia, ja hanki nenän epiteelisoluja viikon ikäisinä ja seuraa niitä pitkittäissuunnassa kolmen vuoden ajan sarjanäytteiden avulla. Heidän fenotyyppi määritetään jälkikäteen riippuen siitä, kehittyykö heihin hengityksen vinkumista vai ei.
2. Vertaa kehittyviä muutoksia immuuni- ja epiteelin toiminnassa tässä ryhmässä vakiintuneiden lievien ja vaikeiden vinkujien patobiologiaan.
3. Käytä näitä näytteitä ymmärtääksesi normaalit ja epänormaalit kehitysvuorovaikutukset hengitysteiden epiteelin, isännän immuunijärjestelmän ja hengitysteiden mikrobiomin välillä.
4. Hyödynnä runsasta pitkittäistietoa lapsuuden hengityksen vinkumisesta, merkityksellisiä biomarkkereita ja syntymäkohortien kautta koottua genetiikkaa esikouluikäisten vinkumisen biologisen monimutkaisuuden mallintamiseen ja hypoteesien luomiseen, joita voidaan testata in vitro ikään sopivissa epiteelisoluviljelmissä