Lungenepithel, Immunologie und Entwicklung von Asthma: Gemeinsam atmen

Die Zellen, die die Atemwege auskleiden, fungieren als Barriere gegen Infektionen und Proteine, die Allergien auslösen, und setzen außerdem eine Vielzahl von Signalmolekülen frei. Es ist bekannt, dass diese Atemwegszellen bei Kindern mit bestehendem Asthma abnormal auf Viren reagieren, es ist jedoch nicht bekannt, ob dies Ursache oder Folge von Asthma ist. Außerdem ist wenig darüber bekannt, wie sich das Immunsystem bei Neugeborenen entwickelt und wie es auf die Bakterien reagiert, denen sie begegnen.

Diese Studie ist das Ergebnis einer strategischen Auszeichnung des Wellcome Trust in Höhe von 4,64 Millionen Pfund. Die Bedeutung der zugrunde liegenden Fragestellung wurde von den Forschern festgestellt und der Zuschuss wurde von den Mitarbeitern in einem ganztägigen Treffen mit anschließenden weiteren Telefonkonferenzen ausgearbeitet. Der Wellcome Trust leitete auch die Entwicklung des Stipendiums, es wurde einem Peer-Review unterzogen, es wurde ein Interview durchgeführt, nachdem eine Reihe von Fragen der Gutachter beantwortet worden waren, und im Anschluss an das Interview wurde eine weitere Reihe von Fragen beantwortet, bevor das Stipendienschreiben herausgegeben wurde.

Die übergeordnete Forschungshypothese ist, dass Babys, die Asthma entwickeln, bei der Geburt eine abnormale Epithelfunktion haben, die in den ersten drei Lebensjahren noch weiter vom Normalwert abweicht. Die Vision besteht darin, zu verstehen, was Asthma auslöst, die Entwicklung von Biomarkern zu erleichtern, die das Fortschreiten von Vorschulpfeifen zu Asthma vorhersagen, und schließlich außerhalb dieser Studie (in der es keine therapeutische Intervention gibt) randomisierte kontrollierte Studien zu entwerfen, die sich an Hochrisikokinder richten. Das ultimative Ziel besteht darin, die Entstehung von Asthma zu verhindern und die lebenslange Lungengesundheit zu verbessern.

Asthma ist überwiegend eine Krankheit, die im Kindesalter auftritt und von der weltweit über 300 Millionen Menschen und über eine Million Kinder im Vereinigten Königreich betroffen sind. Bei der Geburt kommt es bei Babys, die anschließend keuchen, zu einer Behinderung der Luftzirkulation und veränderten Immunreaktionen. Babys, die Asthma entwickeln, haben bei der Geburt eine Atemwegsbehinderung, die sich bis zum Alter von sechs Jahren verschlimmert. Danach zeigten alle Geburtskohorten, dass die Lungenfunktion anhält, eine der längsten (Melbourne) bis in das sechste Lebensjahrzehnt hinein. Die ersten sechs Lebensjahre sind daher entscheidend für die Bestimmung der Lungenfunktion bei Erwachsenen. Mausdaten deuten darauf hin, dass die Funktion des Atemwegsepithels abnormal ist, es fehlen jedoch translatorische Beweise. Genetische und umweltbedingte Faktoren sind wichtig für die Entwicklung des Keuchens. Eine Virusinfektion ist eine der Hauptursachen für akutes Keuchen, aber Bakterien sind mindestens ebenso wichtig, und eine frühe bakterielle Besiedlung ist mit einer abnormalen Schleimhautimmunologie verbunden. Ein abnormales Atemwegsmikrobiom verzerrt die systemische Immunität gegenüber einem allergischen Phänotyp. Der Atemweg ist keine bloße passive Barriere, sondern schüttet auch angeborene Zytokine aus, z.B. IL-33, die am frühen Keuchen beteiligt sind. Eine Aeroallergen-Sensibilisierung in den ersten 4 Lebensjahren, jedoch nicht danach, ist ein starker Prädiktor für ein späteres Asthma. Zusammenfassend lässt dies darauf schließen, dass das Verständnis entwicklungsbedingter Veränderungen der Epithelfunktionen und der Wechselwirkungen mit Genen, Immunität und Krankheitserregern von entscheidender Bedeutung ist, wenn das Fortschreiten von Asthma gestoppt werden soll. Die ersten vier Lebensjahre stellen ein einzigartiges Zeitfenster dar, in dem Nebenwirkungen irreversible Folgen haben. Das Verständnis des sich entwickelnden Immunsystems und der zugrunde liegenden Epithel-Immun-Wechselwirkungen während dieser kritischen Phase ist jedoch sehr oberflächlich, und genau hierauf befasst sich die vorliegende Anmeldung. Eine wesentliche Einschränkung aller bisherigen Geburtskohorten ist das Fehlen von Atemwegsepithelproben, um die Mechanismen zu bestimmen, die der Entwicklung einer frühen Atemwegsobstruktion zugrunde liegen, und um molekulare Ziele für die Krankheitsprävention zu identifizieren. Dieses Projekt wird das erste sein, das die dreifachen Wechselwirkungen zwischen der Funktion von Atemwegsepithelzellen, Immunreaktionen und Atemwegsmikrobiota in den ersten vier Lebensjahren untersucht, um die Mechanismen zu ermitteln, die der Entwicklung von Keuchen im Vorschulalter und seinem Fortschreiten zu Asthma zugrunde liegen. Die Vision besteht darin, zu verstehen, was Asthma auslöst, die Entwicklung von Biomarkern zu erleichtern, die das Fortschreiten von Vorschulpfeifen zu Asthma vorhersagen, und letztendlich Interventionen zu entwickeln, die nur auf Hochrisikokinder abzielen und in randomisierten kontrollierten Studien außerhalb dieser Förderung evaluiert werden. Das ultimative Ziel besteht darin, die Entstehung von Asthma zu verhindern und die lebenslange Lungengesundheit zu verbessern.

Zentrale Forschungsfragen sind:

1. Wie entwickelt sich die Funktion des Epithels von der Geburt bis zum dritten Lebensjahr bei Kindern, die an Asthma erkranken, und wie interagiert das Epithel mit dem sich entwickelnden Immunsystem und dem Mikrobiom der Atemwege?
2. Durch welche Mechanismen modulieren Krankheitserreger und Aeroallergene die Epithel-Immun-Wechselwirkungen und verzerren die Atemwegsreaktionen eher in Richtung Asthma als in Richtung einer Besserung?
3. Können diese Wege genutzt werden, um Biomarker für die Asthmaentstehung zu identifizieren und so zukünftige Präventionsstrategien zu ermöglichen?

Die Ziele sind:

1. Festlegung einer einheitlichen klinischen Phänotypisierung und Protokolle für die Längsschnitt- und prospektive Probenentnahme
2. Nutzung von Bioinformatik und Systembiologie zur Identifizierung phänotypischer Cluster
3. Verwendung eines integrierten klinischen/grundlagenwissenschaftlichen (systembasierten) Ansatzes zur Untersuchung molekularer Wechselwirkungen zwischen respiratorischem Epithel, Genetik, Infektionen und dem sich entwickelnden Immunsystem und Atemwegsmikrobiom.

Konkrete Ziele sind:

1. Rekrutieren Sie Neugeborene mit einer detaillierten Vorgeschichte, gewinnen Sie im Alter von einer Woche Nasenepithelzellen und verfolgen Sie sie drei Jahre lang in Längsrichtung mit seriellen Probenentnahmen, wobei Sie sie retrospektiv phänotypisieren, je nachdem, ob sie Keuchen entwickeln oder nicht.
2. Vergleichen Sie die sich entwickelnden Veränderungen der Immun- und Epithelfunktion in dieser Gruppe mit der Pathobiologie etablierter leichter und schwerer pfeifender Atemgeräusche.
3. Verwenden Sie diese Proben, um die normalen und abnormalen Entwicklungsinteraktionen zwischen dem Atemwegsepithel, dem Immunsystem des Wirts und dem Atemwegsmikrobiom zu verstehen.
4. Nutzen Sie die reichhaltigen Längsschnittdaten zum Keuchen im Kindesalter, relevanten Biomarkern und der Genetik, die in den Geburtskohorten gesammelt wurden, um die biologische Komplexität des Keuchens im Vorschulalter zu modellieren und Hypothesen zu erstellen, die in vitro in altersgerechten Epithelzellkulturen getestet werden können