Plicní epitel, imunologie a vývoj astmatu: společné dýchání

Buňky, které vystýlají dýchací cesty, působí jako bariéra pro infekce a proteiny, které způsobují alergie, a také uvolňují řadu signálních molekul. Je známo, že tyto buňky dýchacích cest u dětí s prokázaným astmatem reagují abnormálně na viry, ale není známo, zda je to příčina nebo následek astmatu. Také je málo známo o tom, jak se imunitní systém u novorozenců vyvíjí a jak reaguje na bakterie, se kterými se setkávají.

Tento výzkum vychází ze strategického ocenění Wellcome Trust ve výši 4,64 milionu liber. Vyšetřovatelé stanovili důležitost základní otázky a grant vypracovali spolupracovníci na celodenním setkání, po kterém následovaly další telefonické konference. Wellcome Trust také řídil vývoj grantu, byl recenzován, byl proveden rozhovor po zodpovězení série otázek od rozhodčích a po rozhovoru byla zodpovězena další sada otázek před vydáním dopisu o ocenění.

Zastřešující výzkumná hypotéza je, že děti, u kterých se rozvine astma, mají při narození abnormální epiteliální funkci, která se dále odchyluje od normálu během prvních 3 let života. Vizí je porozumět tomu, co astma iniciuje, usnadnit vývoj biomarkerů predikujících progresi pískotů v předškolním věku k astmatu a případně mimo tuto studii (ve které neexistuje žádný terapeutický zásah) navrhnout randomizované kontrolované studie zaměřené na vysoce rizikové děti. Konečným cílem je zabránit vzniku astmatu a zlepšit celoživotní zdraví plic.

Astma je převážně dětské onemocnění, které postihuje více než 300 milionů lidí na celém světě a více než milion dětí ve Spojeném království. Při narození mají děti, které následně pískají, obstrukci proudění vzduchu a změněné imunitní reakce. Děti, u kterých se rozvine astma, mají při narození obstrukci proudění vzduchu, která se zhoršuje do šesti let. Poté všechny kohorty narození prokázaly, že funkce plic se sleduje, jedna z nejdelších (Melbourne) probíhá do šesté dekády života. Prvních šest let života je proto rozhodujících pro určení funkce plic dospělých. Údaje na myších naznačují, že funkce epitelu dýchacích cest je abnormální, ale chybí translační důkaz. Při vývoji pískotů jsou důležité genetické a environmentální faktory. Virové infekce jsou hlavní příčinou akutních pískotů, ale bakterie jsou přinejmenším stejně důležité a časná bakteriální kolonizace je spojena s abnormální slizniční imunologií. Abnormální mikrobiom dýchacích cest zkresluje systémovou imunitu vůči alergickému fenotypu. Dýchací cesty nejsou pouhou pasivní bariérou, ale vylučují také vrozené cytokiny, např. IL-33, které se účastní časných pískotů. Aeroalergenní senzibilizace v prvních 4 letech života, ale ne poté, je silně prediktivní pro následné astma. Dohromady to naznačuje, že pochopení vývojových změn epiteliálních funkcí a interakcí s geny, imunitou a patogeny je zásadní, má-li být progrese do astmatu zastavena. První 4 roky života představují jedinečné okno, během kterého mají nepříznivé účinky nevratné následky. Pochopení vyvíjejícího se imunitního systému a základních interakcí mezi epitelem a imunitou během tohoto kritického období je však velmi povrchní a právě toto je předmětem této přihlášky. Významným omezením všech dosud narozených kohort je absence vzorků epitelu dýchacích cest pro stanovení mechanismů, které jsou základem rozvoje časné obstrukce dýchacích cest, a pro identifikaci molekulárních cílů pro prevenci onemocnění. Tento projekt bude prvním, který bude zkoumat třícestné interakce mezi funkcí epiteliálních buněk dýchacích cest, imunitními odpověďmi a mikrobiotou dýchacích cest v prvních čtyřech letech života s cílem vyvolat mechanismy, které jsou základem rozvoje pískotů v předškolním věku a jejich progrese do astmatu. Vizí je porozumět tomu, co astma iniciuje, usnadnit vývoj biomarkerů predikujících progresi pískotů v předškolním věku k astmatu a nakonec navrhnout intervence zaměřené pouze na vysoce rizikové děti hodnocené v randomizovaných kontrolovaných studiích mimo tento grant. Konečným cílem je prevence vzniku astmatu a zlepšení celoživotního zdraví plic.

Klíčové výzkumné otázky jsou:

1. Jak se vyvíjí funkce epitelu od narození do 3 let u dětí, u kterých se rozvine astma, a jak epitel interaguje s vyvíjejícím se imunitním systémem a mikrobiomem dýchacích cest?
2. Jaké jsou mechanismy, jimiž patogeny a aeroalergeny modulují epiteliálně-imunitní interakce a zkreslují reakce dýchacích cest směrem k astmatu spíše než k vyřešení?
3. Lze tyto cesty použít k identifikaci biomarkerů rozvoje astmatu, což umožní budoucí preventivní strategie?

Cíle jsou:

1. Stanovit jednotnou klinickou fenotypizaci a protokoly pro longitudinální a prospektivní odběr vzorků
2. Využití bioinformatiky a systémové biologie k identifikaci fenotypových shluků
3. Využít integrovaný klinický/základní vědecký (systémově založený) přístup ke zkoumání molekulárních interakcí mezi respiračním epitelem, genetikou, infekcemi a vyvíjejícím se imunitním systémem a mikrobiomem dýchacích cest.

Konkrétní cíle jsou:

1. Naverbujte novorozence s podrobnou prenatální anamnézou a získejte buňky nosního epitelu ve věku jednoho týdne a sledujte je podélně po dobu tří let se sériovým odběrem vzorků a retrospektivně je fenotypujte podle toho, zda se u nich objeví pískoty nebo ne.
2. Porovnejte vyvíjející se změny imunitní a epiteliální funkce v této skupině s patobiologií prokázaných mírných a těžkých pískotů.
3. Použijte tyto vzorky k pochopení normálních a abnormálních vývojových interakcí mezi epitelem dýchacích cest, imunitním systémem hostitele a mikrobiomem dýchacích cest.
4. Využijte bohatá longitudinální data o pískotech v dětství, relevantních biomarkerech a genetice shromážděných prostřednictvím kohort narození k modelování biologické složitosti pískotů v předškolním věku a generujte hypotézy, které lze testovat in vitro na kulturách epiteliálních buněk vhodných pro daný věk.