Epitelio Pulmonar, Inmunología y Desarrollo del Asma: Respirando Juntos

Las células que recubren las vías respiratorias actúan como una barrera contra las infecciones y las proteínas que causan alergias, y también liberan una gran cantidad de moléculas de señalización. Se sabe que estas células de las vías respiratorias en niños con asma establecida reaccionan de manera anormal a los virus, pero no se sabe si esto es causa o consecuencia del asma. Además, se sabe poco sobre cómo se desarrolla el sistema inmunitario en los bebés recién nacidos y cómo responde a las bacterias con las que se encuentran.

Esta investigación surge de una adjudicación estratégica de £4,64 millones de Wellcome Trust. Los investigadores establecieron la importancia de la pregunta subyacente y los colaboradores desarrollaron la subvención en una reunión de todo el día seguida de más conferencias telefónicas. Wellcome Trust también guió el desarrollo de la subvención, fue revisada por pares, fue entrevistada después de responder una serie de preguntas de los árbitros y, luego de la entrevista, se respondió una serie de preguntas adicionales antes de que se emitiera la carta de adjudicación.

La hipótesis general de la investigación es que los bebés que desarrollan asma tienen una función epitelial anormal al nacer, que se desvía aún más de lo normal durante los primeros 3 años de vida. La visión es comprender qué inicia el asma, facilitar el desarrollo de biomarcadores que predicen la progresión de las sibilancias preescolares al asma y, finalmente, fuera de este estudio (en el que no hay intervención terapéutica), diseñar ensayos controlados aleatorios dirigidos a niños de alto riesgo. El objetivo final es prevenir el inicio del asma y mejorar la salud pulmonar de por vida.

El asma es una enfermedad predominantemente infantil que afecta a más de 300 millones de personas en todo el mundo y a más de un millón de niños en el Reino Unido. Al nacer, los bebés que posteriormente tienen sibilancias tienen obstrucción del flujo de aire y respuestas inmunitarias alteradas. Los bebés que desarrollarán asma tienen obstrucción del flujo de aire al nacer, que empeora hasta los seis años. A partir de entonces, todas las cohortes de nacimiento han demostrado que la función pulmonar sigue, una de las más largas (Melbourne) hasta la sexta década de la vida. Por lo tanto, los primeros seis años de vida son críticos para determinar la función pulmonar adulta. Los datos en ratones sugieren que la función epitelial de las vías respiratorias es anormal, pero falta evidencia traslacional. Los factores genéticos y ambientales son importantes en la evolución de las sibilancias. La infección viral es una causa importante de sibilancias agudas, pero las bacterias son al menos igual de importantes, y la colonización bacteriana temprana se asocia con inmunología anormal de la mucosa. Un microbioma anormal de las vías respiratorias sesga la inmunidad sistémica a un fenotipo alérgico. La vía aérea no es una mera barrera pasiva, sino que también secreta citocinas innatas, p. IL-33, que están implicados en las primeras sibilancias. La sensibilización a aeroalérgenos en los primeros 4 años de vida, pero no después, es un fuerte predictor de asma subsiguiente. En conjunto, esto sugiere que la comprensión de los cambios de desarrollo en las funciones epiteliales y las interacciones con los genes, la inmunidad y los patógenos son cruciales si se quiere detener la progresión al asma. Los primeros 4 años de vida representan una ventana única durante la cual los efectos adversos tienen consecuencias irreversibles. Sin embargo, la comprensión del sistema inmunitario en desarrollo y de las interacciones epiteliales-inmunes subyacentes durante este período crítico es muy superficial, y es a esto a lo que se dirige la presente solicitud. Una limitación significativa de todas las cohortes de nacimiento hasta la fecha es la ausencia de muestras epiteliales de las vías respiratorias para determinar los mecanismos que subyacen al desarrollo de la obstrucción temprana del flujo aéreo e identificar objetivos moleculares para la prevención de enfermedades. Este proyecto será el primero en investigar las interacciones de tres vías entre la función de las células epiteliales de las vías respiratorias, las respuestas inmunitarias y la microbiota de las vías respiratorias en los primeros cuatro años de vida para descubrir los mecanismos subyacentes al desarrollo de las sibilancias preescolares y su progresión al asma. La visión es comprender qué inicia el asma, facilitar el desarrollo de biomarcadores que predicen la progresión de las sibilancias preescolares al asma y, en última instancia, diseñar intervenciones dirigidas solo a niños de alto riesgo, evaluadas en ensayos controlados aleatorios fuera de esta subvención. El objetivo final es prevenir el inicio del asma y mejorar la salud pulmonar de por vida.

Las preguntas clave de investigación son:

1. ¿Cómo evoluciona la función epitelial desde el nacimiento hasta los 3 años en niños que desarrollan asma y cómo interactúa el epitelio con el sistema inmunitario en evolución y el microbioma de las vías respiratorias?
2. ¿Cuáles son los mecanismos mediante los cuales los patógenos y los aeroalérgenos modulan las interacciones epiteliales-inmunes, sesgando las respuestas de las vías respiratorias hacia el asma en lugar de su resolución?
3. ¿Se pueden usar estas vías para identificar biomarcadores del desarrollo del asma, lo que permite futuras estrategias preventivas?

Los objetivos son:

1. Establecer protocolos y fenotipado clínico uniforme para la adquisición de muestras longitudinales y prospectivas
2. Utilizar bioinformática y biología de sistemas para identificar grupos fenotípicos.
3. Utilizar un enfoque integrado de ciencia clínica/básica (basado en sistemas) para investigar las interacciones moleculares entre el epitelio respiratorio, la genética, las infecciones y el sistema inmunitario en desarrollo y el microbioma de las vías respiratorias.

Los objetivos específicos son:

1. Reclutar recién nacidos con antecedentes prenatales detallados y obtener células epiteliales nasales a la semana de edad y seguirlos longitudinalmente durante tres años con muestreo en serie, fenotipándolos retrospectivamente dependiendo de si desarrollan sibilancias o no.
2. Compare los cambios evolutivos en la función inmunitaria y epitelial en este grupo con la patobiología de las sibilancias leves y graves establecidas.
3. Utilice estas muestras para comprender las interacciones de desarrollo normales y anormales entre el epitelio de las vías respiratorias, el sistema inmunitario del huésped y el microbioma de las vías respiratorias.
4. Utilice los abundantes datos longitudinales sobre sibilancias infantiles, biomarcadores relevantes y genética reunidos a través de las cohortes de nacimiento para modelar la complejidad biológica de las sibilancias preescolares y generar hipótesis que puedan probarse in vitro en cultivos de células epiteliales apropiados para la edad.