Легочный эпителий, иммунология и развитие астмы: дышим вместе

Клетки, выстилающие дыхательные пути, действуют как барьер для инфекций и белков, вызывающих аллергию, а также выделяют множество сигнальных молекул. Известно, что эти клетки дыхательных путей у детей с развившейся астмой аномально реагируют на вирусы, но неизвестно, является ли это причиной или следствием астмы. Кроме того, мало известно о том, как развивается иммунная система у новорожденных детей и как она реагирует на бактерии, с которыми они сталкиваются.

Это исследование является результатом стратегического вознаграждения Wellcome Trust в размере 4,64 миллиона фунтов стерлингов. Важность лежащего в основе вопроса была установлена ​​исследователями, и грант был разработан сотрудниками на однодневной встрече, за которой последовали дальнейшие телефонные конференции. Wellcome Trust также руководил разработкой гранта, он был рецензирован, с ним было проведено интервью после ответов на ряд вопросов от рефери, а после интервью были даны ответы на еще один набор вопросов, прежде чем было выпущено письмо о присуждении награды.

Основная исследовательская гипотеза состоит в том, что дети, у которых развивается астма, имеют аномальную эпителиальную функцию при рождении, которая в дальнейшем отклоняется от нормы в течение первых 3 лет жизни. Цель состоит в том, чтобы понять, что вызывает астму, облегчить разработку биомаркеров, предсказывающих прогрессирование дошкольного хрипа в астму, и, в конечном итоге, помимо этого исследования (в котором нет терапевтического вмешательства), разработать рандомизированные контролируемые испытания, нацеленные на детей с высоким риском. Конечной целью является предотвращение возникновения астмы и улучшение здоровья легких на протяжении всей жизни.

Бронхиальная астма — это преимущественно детское заболевание, поражающее более 300 миллионов человек во всем мире и более миллиона детей в Соединенном Королевстве. При рождении дети, которые впоследствии хрипят, имеют обструкцию дыхательных путей и измененные иммунные реакции. Младенцы, у которых разовьется астма, имеют обструкцию дыхательных путей при рождении, которая ухудшается к шести годам. После этого все когорты рождения показали, что функция легких отслеживается, одна из самых длинных (Мельбурн) продолжается до шестого десятилетия жизни. Таким образом, первые шесть лет жизни имеют решающее значение для определения функции легких у взрослых. Данные на мышах позволяют предположить, что функция эпителия дыхательных путей является аномальной, но трансляционных доказательств недостаточно. Генетические факторы и факторы окружающей среды играют важную роль в развитии хрипов. Вирусная инфекция является основной причиной острого хрипа, но бактерии не менее важны, и ранняя бактериальная колонизация связана с аномальной иммунологией слизистой оболочки. Аномальный микробиом дыхательных путей искажает системный иммунитет в сторону аллергического фенотипа. Дыхательные пути не являются просто пассивным барьером, они также секретируют врожденные цитокины, т.е. ИЛ-33, которые вызывают ранние хрипы. Сенсибилизация к аэроаллергенам в первые 4 года жизни, но не позже, является сильным прогностическим фактором последующей астмы. В совокупности это говорит о том, что понимание эволюционных изменений эпителиальных функций и взаимодействий с генами, иммунитетом и патогенами имеет решающее значение, если мы хотим остановить прогрессирование астмы. Первые 4 года жизни представляют собой уникальное окно, в течение которого неблагоприятные воздействия имеют необратимые последствия. Однако понимание развивающейся иммунной системы и основных эпителиально-иммунных взаимодействий в течение этого критического периода очень поверхностно, и именно этому посвящена настоящая заявка. Существенным ограничением всех возрастных когорт на сегодняшний день является отсутствие образцов эпителия дыхательных путей для определения механизмов, лежащих в основе развития ранней обструкции дыхательных путей, и выявления молекулярных мишеней для профилактики заболевания. Этот проект будет первым, в котором исследуются трехсторонние взаимодействия между функцией эпителиальных клеток дыхательных путей, иммунными реакциями и микробиотой дыхательных путей в первые четыре года жизни, чтобы выявить механизмы, лежащие в основе развития дошкольного хрипа и его прогрессирования в астму. Цель состоит в том, чтобы понять, что вызывает астму, облегчить разработку биомаркеров, предсказывающих прогрессирование дошкольного хрипа в астму, и, в конечном счете, разработать вмешательства, нацеленные только на детей с высоким риском, которые оценивались в рандомизированных контролируемых исследованиях вне этого гранта. Конечной целью является предотвращение возникновения астмы и улучшение здоровья легких на протяжении всей жизни.

Ключевые вопросы исследования:

1. Как эпителиальная функция развивается от рождения до 3 лет у детей, у которых развивается астма, и как эпителий взаимодействует с развивающейся иммунной системой и микробиомом дыхательных путей?
2. Каковы механизмы, с помощью которых патогены и аэроаллергены модулируют эпителиально-иммунные взаимодействия, искажая реакцию дыхательных путей в сторону астмы, а не разрешения?
3. Можно ли использовать эти пути для идентификации биомаркеров развития астмы, что позволит использовать будущие профилактические стратегии?

Цели:

1. Установить единое клиническое фенотипирование и протоколы для продольного и проспективного сбора образцов.
2. Использовать биоинформатику и системную биологию для выявления фенотипических кластеров.
3. Использовать интегрированный клинический/фундаментальный научный (системный) подход для исследования молекулярных взаимодействий между респираторным эпителием, генетикой, инфекциями и развивающейся иммунной системой и микробиомом дыхательных путей.

Конкретные цели:

1. Набирают новорожденных с подробным антенатальным анамнезом и получают клетки носового эпителия в возрасте одной недели, а затем наблюдают за ними в течение трех лет с помощью серийных образцов, ретроспективно фенотипируя их в зависимости от того, развиваются ли у них хрипы или нет.
2. Сравните развивающиеся изменения иммунной и эпителиальной функции в этой группе с патобиологией установленных легких и тяжелых хрипов.
3. Используйте эти образцы, чтобы понять нормальные и аномальные взаимодействия развития между эпителием дыхательных путей, иммунной системой хозяина и микробиомом дыхательных путей.
4. Используйте обширные лонгитюдные данные о хрипах у детей, соответствующих биомаркерах и генетике, собранных в когортах новорожденных, для моделирования биологической сложности хрипов у дошкольников и выработки гипотез, которые можно проверить in vitro на соответствующих возрасту культурах эпителиальных клеток.