Longepitheel, immunologie en ontwikkeling van astma: samen ademen

De cellen langs de luchtwegen fungeren als een barrière tegen infecties en eiwitten die allergie veroorzaken, en geven ook een groot aantal signaalmoleculen af. Het is bekend dat deze luchtwegcellen bij kinderen met vastgesteld astma abnormaal reageren op virussen, maar het is niet bekend of dit de oorzaak of het gevolg is van astma. Ook is er weinig bekend over hoe het immuunsysteem zich ontwikkelt bij pasgeboren baby's en hoe het reageert op de bacteriën die ze tegenkomen.

Dit onderzoek komt voort uit een strategische onderscheiding van Wellcome Trust van £ 4,64 miljoen. Het belang van de onderliggende vraag werd door de onderzoekers vastgesteld en de subsidie ​​werd door de medewerkers ontwikkeld tijdens een vergadering die de hele dag duurde, gevolgd door verdere telefonische conferenties. De Wellcome Trust begeleidde ook de ontwikkeling van de subsidie, deze werd door vakgenoten beoordeeld, geïnterviewd na het beantwoorden van een reeks vragen van de referenten, en na het interview werden nog een reeks vragen beantwoord voordat de toekenningsbrief werd uitgegeven.

De overkoepelende onderzoekshypothese is dat baby's die astma ontwikkelen bij de geboorte een abnormale epitheliale functie hebben, die tijdens de eerste 3 levensjaren verder afwijkt van normaal. De visie is om te begrijpen waardoor astma ontstaat, om de ontwikkeling van biomarkers te vergemakkelijken die de progressie van voorschoolse piepende ademhaling naar astma voorspellen, en om uiteindelijk, buiten deze studie (waarin geen therapeutische interventie plaatsvindt), gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken op te zetten gericht op kinderen met een hoog risico. Het uiteindelijke doel is het voorkomen van het ontstaan ​​van astma en het verbeteren van de levenslange gezondheid van de longen.

Astma is voornamelijk een ziekte die in de kindertijd begint en meer dan 300 miljoen mensen wereldwijd treft, en meer dan een miljoen kinderen in het Verenigd Koninkrijk. Bij de geboorte hebben baby's die vervolgens piepen luchtwegobstructie en veranderde immuunresponsen. Baby's die astma ontwikkelen, hebben bij de geboorte luchtwegobstructie, die verergert tot de leeftijd van zes. Daarna hebben alle geboortecohorten aangetoond dat longfunctietracks, een van de langste (Melbourne) tot in het zesde levensdecennium. De eerste zes levensjaren zijn daarom van cruciaal belang voor het bepalen van de longfunctie bij volwassenen. Muisgegevens suggereren dat de epitheelfunctie van de luchtwegen abnormaal is, maar translationeel bewijs ontbreekt. Genetische en omgevingsfactoren zijn belangrijk bij de evolutie van piepende ademhaling. Virale infectie is een belangrijke oorzaak van acute piepende ademhaling, maar bacteriën zijn minstens zo belangrijk, en vroege bacteriële kolonisatie wordt geassocieerd met abnormale mucosale immunologie. Een abnormaal luchtwegmicrobioom verschuift de systemische immuniteit naar een allergisch fenotype. De luchtweg is niet zomaar een passieve barrière, maar scheidt ook aangeboren cytokines af, b.v. IL-33, die betrokken zijn bij vroege piepende ademhaling. Aeroallergeensensibilisatie in de eerste 4 levensjaren, maar niet daarna, is sterk voorspellend voor latere astma. Alles bij elkaar genomen suggereert dit dat het begrijpen van ontwikkelingsveranderingen in epitheliale functies en interacties met genen, immuniteit en pathogenen cruciaal zijn om de progressie naar astma een halt toe te roepen. De eerste 4 levensjaren vertegenwoordigen een unieke periode waarin bijwerkingen onomkeerbare gevolgen hebben. Het begrip van het zich ontwikkelende immuunsysteem en de onderliggende epitheel-immuun-interacties tijdens deze kritieke periode is echter zeer oppervlakkig, en dit is het waarop de onderhavige aanvrage zich richt. Een belangrijke beperking van alle geboortecohorten tot nu toe is de afwezigheid van luchtwegepitheelmonsters om de mechanismen te bepalen die ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van vroege luchtstroomobstructie en om moleculaire doelen voor ziektepreventie te identificeren. Dit project zal het eerste zijn dat de drieweginteracties tussen de functie van luchtwegepitheelcellen, immuunresponsen en microbiota van de luchtwegen in de eerste vier levensjaren onderzoekt om de mechanismen bloot te leggen die ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van piepende ademhaling op de kleuterschool en de progressie ervan tot astma. De visie is om te begrijpen waardoor astma wordt veroorzaakt, om de ontwikkeling van biomarkers te vergemakkelijken die de progressie van pre-school piepende ademhaling naar astma voorspellen, en uiteindelijk om interventies te ontwerpen die alleen gericht zijn op kinderen met een hoog risico, geëvalueerd in gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken buiten deze subsidie. Het uiteindelijke doel is het voorkomen van het ontstaan ​​van astma en het verbeteren van de levenslange gezondheid van de longen.

De belangrijkste onderzoeksvragen zijn:

1. Hoe evolueert de epitheelfunctie van geboorte tot 3 jaar bij kinderen die astma ontwikkelen, en hoe interageert het epitheel met het evoluerende immuunsysteem en het microbioom van de luchtwegen?
2. Wat zijn de mechanismen waardoor ziekteverwekkers en aeroallergenen epitheel-immuuninteracties moduleren, waardoor luchtwegreacties eerder naar astma dan naar resolutie verschuiven?
3. Kunnen deze routes worden gebruikt om biomarkers van de ontwikkeling van astma te identificeren, waardoor toekomstige preventieve strategieën mogelijk worden?

De doelstellingen zijn:

1. Om uniforme klinische fenotypering en protocollen vast te stellen voor longitudinale en prospectieve monsteracquisitie
2. Bio-informatica en systeembiologie gebruiken om fenotypische clusters te identificeren
3. Een geïntegreerde klinische/basiswetenschappelijke (systeemgebaseerde) benadering gebruiken om moleculaire interacties tussen respiratoir epitheel, genetica, infecties en het zich ontwikkelende immuunsysteem en het microbioom van de luchtwegen te onderzoeken.

Specifieke doelstellingen zijn:

1. Rekruteer pasgeboren baby's met een gedetailleerde antenatale geschiedenis, verkrijg nasale epitheelcellen op een leeftijd van één week en volg ze gedurende drie jaar in de lengterichting met seriële bemonstering, waarbij ze retrospectief worden fenotypeerd, afhankelijk van of ze een piepende ademhaling ontwikkelen of niet.
2. Vergelijk de evoluerende veranderingen in immuun- en epitheelfunctie in deze groep met de pathobiologie van gevestigde milde en ernstige piepende ademhaling.
3. Gebruik deze voorbeelden om de normale en abnormale ontwikkelingsinteracties tussen het luchtwegepitheel, het immuunsysteem van de gastheer en het luchtwegmicrobioom te begrijpen.
4. Maak gebruik van de rijke longitudinale gegevens over piepende ademhaling bij kinderen, relevante biomarkers en genetica verzameld door de geboortecohorten om de biologische complexiteit van piepende ademhaling op school te modelleren en hypothesen te genereren die in vitro kunnen worden getest in epitheelcelculturen die geschikt zijn voor de leeftijd