Nabłonek płucny, immunologia i rozwój astmy: wspólne oddychanie

Komórki wyściełające drogi oddechowe działają jako bariera dla infekcji i białek powodujących alergie, a także uwalniają wiele cząsteczek sygnałowych. Wiadomo, że te komórki dróg oddechowych u dzieci z rozpoznaną astmą reagują nieprawidłowo na wirusy, ale nie wiadomo, czy jest to przyczyna, czy skutek astmy. Niewiele wiadomo również o tym, jak rozwija się układ odpornościowy noworodków i jak reaguje na bakterie, z którymi się stykają.

Badanie to wynika z nagrody strategicznej Wellcome Trust o wartości 4,64 miliona funtów. Wagę podstawowego pytania ustalili badacze, a grant został opracowany przez współpracowników na całodniowym spotkaniu, po którym następowały kolejne konferencje telefoniczne. Wellcome Trust kierował również rozwojem grantu, był recenzowany, przeprowadzono wywiady po udzieleniu odpowiedzi na serię pytań od sędziów, a po wywiadzie udzielono odpowiedzi na kolejny zestaw pytań przed wydaniem listu z nagrodą.

Nadrzędna hipoteza badawcza jest taka, że ​​dzieci, u których rozwinęła się astma, po urodzeniu mają nieprawidłową funkcję nabłonka, która dodatkowo odbiega od normy w ciągu pierwszych 3 lat życia. Wizją jest zrozumienie, co inicjuje astmę; ułatwienie opracowania biomarkerów przewidujących postęp świszczącego oddechu w wieku przedszkolnym do astmy; i ostatecznie, poza tym badaniem (w którym nie ma interwencji terapeutycznej), zaprojektowanie randomizowanych kontrolowanych badań skierowanych do dzieci z grupy wysokiego ryzyka. Ostatecznym celem jest zapobieganie inicjacji astmy i poprawa zdrowia płuc przez całe życie.

Astma jest chorobą rozpoczynającą się głównie w dzieciństwie, dotykającą ponad 300 milionów ludzi na całym świecie i ponad milion dzieci w Wielkiej Brytanii. Po urodzeniu dzieci, u których następnie pojawia się świszczący oddech, mają utrudniony przepływ powietrza i zmienioną odpowiedź immunologiczną. Niemowlęta, u których rozwinie się astma, mają po urodzeniu przeszkodę w przepływie powietrza, która pogarsza się do szóstego roku życia. Następnie wszystkie kohorty urodzeniowe wykazały, że funkcje płuc są rejestrowane, z których jeden z najdłuższych (Melbourne) obejmuje szóstą dekadę życia. Dlatego pierwsze sześć lat życia ma kluczowe znaczenie dla określenia czynności płuc dorosłego człowieka. Dane myszy sugerują, że funkcja nabłonka dróg oddechowych jest nieprawidłowa, ale brakuje dowodów translacyjnych. Czynniki genetyczne i środowiskowe są ważne w ewolucji świszczącego oddechu. Infekcja wirusowa jest główną przyczyną ostrego świszczącego oddechu, ale bakterie są co najmniej równie ważne, a wczesna kolonizacja bakteryjna wiąże się z nieprawidłową odpornością błony śluzowej. Nieprawidłowy mikrobiom dróg oddechowych wypacza odporność ogólnoustrojową na fenotyp alergiczny. Drogi oddechowe są nie tylko bierną barierą, ale także wydzielają wrodzone cytokiny, m.in. IL-33, które są zaangażowane we wczesny świszczący oddech. Uczulenie na alergeny wziewne w pierwszych 4 latach życia, ale nie później, jest silnym predyktorem późniejszej astmy. Podsumowując, sugeruje to, że zrozumienie zmian rozwojowych w funkcjach nabłonka oraz interakcji z genami, odpornością i patogenami ma kluczowe znaczenie dla zatrzymania rozwoju astmy. Pierwsze 4 lata życia to wyjątkowe okno, w którym niekorzystne skutki mają nieodwracalne konsekwencje. Jednak zrozumienie rozwijającego się układu odpornościowego i leżących u jego podstaw interakcji nabłonkowo-immunologicznych w tym krytycznym okresie jest bardzo powierzchowne i właśnie tego dotyczy niniejsze zgłoszenie. Znaczącym ograniczeniem wszystkich dotychczasowych kohort urodzeniowych jest brak próbek nabłonka dróg oddechowych w celu określenia mechanizmów leżących u podstaw rozwoju wczesnej niedrożności przepływu powietrza i identyfikacji celów molekularnych w zapobieganiu chorobom. Ten projekt będzie pierwszym, który zbada trójstronne interakcje między funkcją komórek nabłonka dróg oddechowych, reakcjami immunologicznymi i mikroflorą dróg oddechowych w pierwszych czterech latach życia, aby wywołać mechanizmy leżące u podstaw rozwoju świszczącego oddechu w wieku przedszkolnym i jego progresji do astmy. Wizją jest zrozumienie, co inicjuje astmę, ułatwienie rozwoju biomarkerów przewidujących progresję świszczącego oddechu w wieku przedszkolnym do astmy, a ostatecznie zaprojektowanie interwencji skierowanych tylko do dzieci z grupy wysokiego ryzyka, ocenianych w randomizowanych kontrolowanych badaniach poza tym grantem. Ostatecznym celem jest zapobieganie inicjacji astmy i poprawa zdrowia płuc przez całe życie.

Kluczowe pytania badawcze to:

1. W jaki sposób funkcja nabłonka ewoluuje od urodzenia do 3 lat u dzieci z astmą i jak nabłonek wchodzi w interakcje z ewoluującym układem odpornościowym i mikrobiomem dróg oddechowych?
2. Jakie są mechanizmy, za pomocą których patogeny i alergeny wziewne modulują interakcje nabłonkowo-immunologiczne, wypaczając reakcje dróg oddechowych w kierunku astmy, a nie w kierunku rozwiązania?
3. Czy te ścieżki można wykorzystać do identyfikacji biomarkerów rozwoju astmy, umożliwiając przyszłe strategie zapobiegawcze?

Cele to:

1. Ustalenie jednolitego fenotypowania klinicznego i protokołów do podłużnego i prospektywnego pobierania próbek
2. Wykorzystanie bioinformatyki i biologii systemów do identyfikacji klastrów fenotypowych
3. Wykorzystanie zintegrowanego podejścia opartego na nauce klinicznej/podstawowej (opartego na systemach) do badania interakcji molekularnych między nabłonkiem oddechowym, genetyką, infekcjami oraz rozwijającym się układem odpornościowym i mikrobiomem dróg oddechowych.

Cele szczegółowe to:

1. Rekrutuj noworodki ze szczegółową historią prenatalną i uzyskaj komórki nabłonka nosa w wieku jednego tygodnia, a następnie śledź je podłużnie przez trzy lata z seryjnym pobieraniem próbek, retrospektywnie fenotypując je w zależności od tego, czy rozwinie się u nich świszczący oddech, czy nie.
2. Porównaj zmieniające się zmiany funkcji immunologicznych i nabłonkowych w tej grupie z patobiologią ustalonych łagodnych i ciężkich świszczących oddechów.
3. Użyj tych próbek, aby zrozumieć normalne i nieprawidłowe interakcje rozwojowe między nabłonkiem dróg oddechowych, układem odpornościowym gospodarza i mikrobiomem dróg oddechowych.
4. Wykorzystaj bogate dane podłużne dotyczące świszczącego oddechu u dzieci, odpowiednie biomarkery i genetykę zebrane z kohort urodzeniowych, aby modelować złożoność biologiczną świszczącego oddechu w wieku przedszkolnym i generować hipotezy, które można przetestować in vitro w hodowlach komórek nabłonkowych odpowiednich do wieku