肺上皮、免疫学和哮喘的发展：​​一起呼吸

排列在气道上的细胞可作为感染和引起过敏的蛋白质的屏障，并释放大量信号分子。 已知患有哮喘的儿童的这些气道细胞对病毒有异常反应，但不知道这是哮喘的原因还是后果。 此外，对于新生婴儿的免疫系统如何发育以及它如何对他们遇到的细菌作出反应，知之甚少。

这项研究来自 464 万英镑的 Wellcome Trust 战略奖。 研究人员确定了潜在问题的重要性，合作者在全天会议上制定了拨款，随后又举行了进一步的电话会议。 Wellcome Trust 还指导了拨款的制定，它经过了同行评审，在回答了裁判员的一系列问题后接受了采访，在采访之后，在颁发奖励函之前回答了进一步的问题。

总体研究假设是患有哮喘的婴儿在出生时具有异常的上皮功能，在生命的前 3 年进一步偏离正常。 愿景是了解是什么引发哮喘；促进预测学龄前喘息进展为哮喘的生物标志物的开发；最终，在这项研究（其中没有治疗干预）之外，设计针对高危儿童的随机对照试验。 最终目标是预防哮喘发作和改善终生肺部健康。

哮喘主要是一种儿童期发病的疾病，全世界有超过 3 亿人，英国有超过 100 万儿童。 出生时出现喘息的婴儿有气流阻塞和免疫反应改变。 患有哮喘的婴儿在出生时会出现气流阻塞，这种情况会在 6 岁时恶化。 此后，所有出生队列都显示肺功能轨迹，最长的轨迹之一（墨尔本）持续到生命的第六个十年。 因此，生命的前六年对于确定成人肺功能至关重要。 小鼠数据表明气道上皮功能异常，但缺乏转化证据。 遗传和环境因素在喘息的演变中很重要。 病毒感染是急性喘息的主要原因，但细菌至少同样重要，早期细菌定植与粘膜免疫学异常有关。 异常的气道微生物组会使系统免疫力偏向过敏表型。 气道不仅仅是被动屏障，还分泌先天性细胞因子，例如 IL-33，与早期喘息有关。 生命最初 4 年（但此后不会）的空气变应原致敏强烈预示着随后的哮喘。 总之，这表明了解上皮功能的发育变化，以及与基因、免疫和病原体的相互作用，对于阻止哮喘进展至关重要。 生命的前 4 年是一个独特的窗口，在此期间不利影响会产生不可逆转的后果。 然而，在这个关键时期对发育中的免疫系统和潜在的上皮-免疫相互作用的理解非常肤浅，而这正是本申请所要解决的问题。 迄今为止所有出生队列的一个重大限制是缺乏气道上皮样本来确定早期气流阻塞发展的基础机制并确定疾病预防的分子靶点。 该项目将首次研究生命最初四年中气道上皮细胞功能、免疫反应和气道微生物群之间的三种相互作用，以揭示学龄前喘息发展及其发展为哮喘的潜在机制。 愿景是了解什么引发哮喘；促进生物标志物的开发，预测学龄前喘息进展为哮喘；最终，设计仅针对高危儿童的干预措施，并在随机对照试验中进行评估。 最终目标是预防哮喘发作和改善终生肺部健康。

主要研究问题是：

1. 患有哮喘的儿童从出生到 3 岁期间上皮功能如何进化，上皮细胞如何与进化中的免疫系统和气道微生物群相互作用？
2. 病原体和空气过敏原调节上皮免疫相互作用，使气道反应偏向哮喘而不是解决的机制是什么？
3. 这些途径能否用于识别哮喘发展的生物标志物，从而实现未来的预防策略？

目标是：

1. 为纵向和前瞻性样本采集建立统一的临床表型和协议
2. 利用生物信息学和系统生物学来识别表型簇
3. 利用综合临床/基础科学（基于系统）的方法来研究呼吸道上皮细胞、遗传学、感染以及正在发育的免疫系统和气道微生物组之间的分子相互作用。

具体目标是：

1. 招募具有详细产前病史的新生婴儿，并在一周大时获得鼻上皮细胞，并通过连续取样纵向追踪三年，根据是否出现喘息对其进行回顾性表型分析。
2. 将这一组中免疫和上皮功能的演变变化与已确定的轻度和重度喘息者的病理生物学进行比较。
3. 使用这些样本了解气道上皮细胞、宿主免疫系统和气道微生物组之间正常和异常的发育相互作用。
4. 利用通过出生队列收集的关于儿童喘息、相关生物标志物和遗传学的丰富纵向数据来模拟学龄前喘息的生物学复杂性，并生成可以在适合年龄的上皮细胞培养物中进行体外测试的假设