폐상피, 면역학과 천식의 발달: 함께 호흡하기

기도를 감싸고 있는 세포는 알레르기를 유발하는 감염 및 단백질에 대한 장벽 역할을 하며 다수의 신호 분자를 방출합니다. 천식이 있는 어린이의 기도 세포는 바이러스에 비정상적으로 반응하는 것으로 알려져 있지만 이것이 천식의 원인인지 결과인지는 알려져 있지 않습니다. 또한, 신생아의 면역 체계가 어떻게 발달하고 그들이 만나는 박테리아에 어떻게 반응하는지에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다.

이 연구는 464만 파운드의 Wellcome Trust 전략적 상을 수상한 것입니다. 근본적인 질문의 중요성은 조사자들에 의해 확립되었고, 보조금은 추가 전화 회의에 이어 하루 종일 회의에서 협력자들에 의해 개발되었습니다. Wellcome Trust는 또한 보조금의 개발을 안내했고, 동료 검토를 거쳤으며, 심판의 일련의 질문에 답한 후 인터뷰를 진행했으며, 인터뷰 후 수상 서한이 발행되기 전에 추가 질문에 답했습니다.

가장 중요한 연구 가설은 천식을 앓는 아기가 출생 시 비정상적인 상피 기능을 갖고 생후 첫 3년 동안 정상에서 더 벗어난다는 것입니다. 비전은 무엇이 천식을 유발하는지 이해하고, 유치원 천명에서 천식으로의 진행을 예측하는 바이오마커의 개발을 촉진하고, 결국 이 연구(치료 개입이 없음)를 제외하고 고위험 아동을 대상으로 하는 무작위 통제 시험을 설계하는 것입니다. 궁극적인 목표는 천식 발병을 예방하고 평생 폐 건강을 개선하는 것입니다.

천식은 주로 전 세계적으로 3억 명이 넘는 사람들과 영국에서 백만 명이 넘는 어린이들에게 영향을 미치는 아동기 발병 질병입니다. 출생 시 이후에 쌕쌕거리는 아기는 기류가 막히고 면역 반응이 변경됩니다. 천식을 앓게 될 아기는 출생 시 기류 장애가 있으며 6세까지 악화됩니다. 그 후, 모든 출생 코호트에서 폐 기능이 추적되는 것으로 나타났으며, 가장 긴 것 중 하나(멜버른)는 60대까지 진행됩니다. 따라서 생애 첫 6년은 성인 폐 기능을 결정하는 데 중요합니다. 마우스 데이터는 기도 상피 기능이 비정상적이지만 번역 증거가 부족함을 시사합니다. 천명의 진화에는 유전적 및 환경적 요인이 중요합니다. 바이러스 감염은 급성 천명음의 주요 원인이지만 적어도 박테리아도 중요하며 초기 박테리아 집락 형성은 비정상적인 점막 면역과 관련이 있습니다. 비정상적인 기도 마이크로바이옴은 알레르기 표현형에 대한 전신 면역을 왜곡합니다. 기도는 단순한 수동적 장벽이 아니라 선천성 사이토카인을 분비합니다. 초기 천명과 관련된 IL-33. 생후 첫 4년 동안의 에어로알레르겐 감작(그 이후는 아님)은 후속 천식을 강력하게 예측합니다. 종합하면, 이것은 천식으로의 진행을 멈추려면 상피 기능의 발달 변화와 유전자, 면역 및 병원체와의 상호 작용을 이해하는 것이 중요하다는 것을 시사합니다. 인생의 처음 4년은 역효과가 돌이킬 수 없는 결과를 가져오는 독특한 시기입니다. 그러나, 이 결정적인 기간 동안 발생하는 면역계 및 근본적인 상피-면역 상호작용에 대한 이해는 매우 피상적이며, 이것이 본 출원이 다루는 것이다. 현재까지 모든 출생 코호트의 중요한 한계는 조기 기류 폐색의 발달을 뒷받침하는 메커니즘을 결정하고 질병 예방을 위한 분자 표적을 식별하기 위한 기도 상피 샘플이 없다는 것입니다. 이 프로젝트는 취학 전 천명 발생과 천식으로 진행되는 기전을 밝히기 위해 생후 첫 4년 동안 기도 상피 세포 기능, 면역 반응 및 기도 미생물 사이의 세 가지 방식의 상호 작용을 조사하는 첫 번째 프로젝트가 될 것입니다. 비전은 무엇이 천식을 유발하는지 이해하고, 유치원 천명에서 천식으로의 진행을 예측하는 바이오마커의 개발을 촉진하고, 궁극적으로 이 보조금 없이 무작위 통제 시험에서 평가된 고위험 어린이만을 대상으로 하는 개입을 설계하는 것입니다. 궁극적인 목표는 천식 발병을 예방하고 평생 폐 건강을 개선하는 것입니다.

주요 연구 질문은 다음과 같습니다.

1. 천식을 앓는 소아에서 상피 기능은 출생부터 3세까지 어떻게 진화하며, 상피는 진화하는 면역 체계 및 기도 미생물 군집과 어떻게 상호 작용합니까?
2. 병원균과 에어로알레르겐이 상피-면역 상호작용을 조절하여 기도 반응을 해결보다는 천식으로 왜곡시키는 메커니즘은 무엇입니까?
3. 이러한 경로를 사용하여 천식 발생의 바이오마커를 식별하여 미래의 예방 전략을 가능하게 할 수 있습니까?

목표는 다음과 같습니다.

1. 종적 및 전향적 샘플 획득을 위한 균일한 임상 표현형 및 프로토콜을 확립하기 위해
2. 생물 정보학 및 시스템 생물학을 활용하여 표현형 클러스터 식별
3. 통합 임상/기초 과학(시스템 기반) 접근 방식을 활용하여 호흡기 상피, 유전학, 감염, 발달 중인 면역 체계 및 기도 미생물 사이의 분자 상호 작용을 조사합니다.

구체적인 목표는 다음과 같습니다.

1. 상세한 산전 병력이 있는 신생아를 모집하고, 생후 1주일에 비강 상피 세포를 얻고, 연속 샘플링으로 3년 동안 세로로 추적하고, 천명 발생 여부에 따라 후향적으로 표현형을 지정합니다.
2. 이 그룹의 면역 및 상피 기능의 진화하는 변화를 확립된 경증 및 중증 쌕쌕거림의 병리생물학과 비교하십시오.
3. 이 샘플을 사용하여 기도 상피, 숙주 면역 체계 및 기도 마이크로바이옴 사이의 정상 및 비정상 발달 상호작용을 이해합니다.
4. 유아기 천명에 대한 풍부한 종적 데이터, 출생 코호트를 통해 조립된 관련 바이오마커 및 유전학을 활용하여 취학 전 천명의 생물학적 복잡성을 모델링하고 연령에 적합한 상피 세포 배양에서 시험관 내에서 테스트할 수 있는 가설을 생성합니다.