Epitelio polmonare, immunologia e sviluppo dell'asma: respirare insieme

Le cellule che rivestono le vie aeree fungono da barriera alle infezioni e alle proteine ​​che causano allergia e rilasciano anche una serie di molecole di segnalazione. È noto che queste cellule delle vie aeree nei bambini con asma conclamato reagiscono in modo anomalo ai virus, ma non è noto se questa sia causa o conseguenza dell'asma. Inoltre, si sa poco su come si sviluppa il sistema immunitario nei neonati e su come risponde ai batteri che incontrano.

Questa ricerca nasce da un premio strategico Wellcome Trust da 4,64 milioni di sterline. L'importanza della questione di fondo è stata stabilita con gli investigatori, e la borsa di studio è stata sviluppata dai collaboratori in una riunione di un'intera giornata seguita da ulteriori conferenze telefoniche. Il Wellcome Trust ha anche guidato lo sviluppo della sovvenzione, è stata sottoposta a revisione paritaria, è stata intervistata dopo aver risposto a una serie di domande degli arbitri e, successivamente all'intervista, è stata data risposta a un'ulteriore serie di domande prima dell'emissione della lettera di aggiudicazione.

L'ipotesi generale della ricerca è che i bambini che sviluppano asma abbiano una funzione epiteliale anormale alla nascita, che si discosti ulteriormente dal normale durante i primi 3 anni di vita. L'obiettivo è capire cosa scatena l'asma; facilitare lo sviluppo di biomarcatori che predicono la progressione del respiro sibilante in età prescolare in asma; e infine, al di fuori di questo studio (in cui non vi è alcun intervento terapeutico), progettare studi controllati randomizzati mirati a bambini ad alto rischio. L'obiettivo finale è prevenire l'inizio dell'asma e migliorare la salute polmonare per tutta la vita.

L'asma è prevalentemente una malattia ad esordio infantile che colpisce oltre 300 milioni di persone in tutto il mondo e oltre un milione di bambini nel Regno Unito. Alla nascita, i bambini che successivamente sibilano presentano un'ostruzione del flusso aereo e risposte immunitarie alterate. I bambini che svilupperanno l'asma hanno un'ostruzione del flusso aereo alla nascita, che peggiora fino all'età di sei anni. Da allora in poi, tutte le coorti di nascita hanno dimostrato che la funzione polmonare segue, una delle più lunghe (Melbourne) che si protrae fino alla sesta decade di vita. I primi sei anni di vita sono quindi fondamentali per determinare la funzione polmonare dell'adulto. I dati sui topi suggeriscono che la funzione epiteliale delle vie aeree è anormale ma mancano prove traslazionali. I fattori genetici e ambientali sono importanti nell'evoluzione del respiro sibilante. L'infezione virale è una delle principali cause di respiro sibilante acuto, ma i batteri sono almeno altrettanto importanti e la colonizzazione batterica precoce è associata a un'anomala immunologia della mucosa. Un microbioma anormale delle vie aeree distorce l'immunità sistemica a un fenotipo allergico. Le vie aeree non sono una semplice barriera passiva, ma secernono anche citochine innate, ad es. IL-33, che sono implicati nel respiro sibilante precoce. La sensibilizzazione agli aeroallergeni nei primi 4 anni di vita, ma non successivamente, è fortemente predittiva di asma successivo. Nel loro insieme, questo suggerisce che la comprensione dei cambiamenti dello sviluppo nelle funzioni epiteliali e delle interazioni con geni, immunità e agenti patogeni è fondamentale se si vuole fermare la progressione verso l'asma. I primi 4 anni di vita rappresentano una finestra unica durante la quale gli effetti avversi hanno conseguenze irreversibili. Tuttavia, la comprensione del sistema immunitario in via di sviluppo e delle sottostanti interazioni epiteliali-immunitarie durante questo periodo critico è molto superficiale, ed è questo che affronta la presente domanda. Una limitazione significativa di tutte le coorti di nascita fino ad oggi è l'assenza di campioni epiteliali delle vie aeree per determinare i meccanismi che sono alla base dello sviluppo dell'ostruzione precoce del flusso aereo e identificare bersagli molecolari per la prevenzione delle malattie. Questo progetto sarà il primo a studiare le interazioni a tre vie tra la funzione delle cellule epiteliali delle vie aeree, le risposte immunitarie e il microbiota delle vie aeree nei primi quattro anni di vita per suscitare i meccanismi alla base dello sviluppo del respiro sibilante prescolare e della sua progressione verso l'asma. L'obiettivo è capire cosa scatena l'asma, facilitare lo sviluppo di biomarcatori che predicono la progressione del respiro sibilante prescolare in asma e, infine, progettare interventi mirati solo ai bambini ad alto rischio, valutati in studi randomizzati controllati al di fuori di questa sovvenzione. L'obiettivo finale è prevenire l'inizio dell'asma e il miglioramento della salute polmonare per tutta la vita.

Le domande chiave della ricerca sono:

1. In che modo la funzione epiteliale si evolve dalla nascita ai 3 anni nei bambini che sviluppano l'asma e in che modo l'epitelio interagisce con l'evoluzione del sistema immunitario e del microbioma delle vie aeree?
2. Quali sono i meccanismi con cui i patogeni e gli aeroallergeni modulano le interazioni epiteliale-immunitarie, distorcendo le risposte delle vie aeree verso l'asma piuttosto che la risoluzione?
3. Questi percorsi possono essere utilizzati per identificare i biomarcatori dello sviluppo dell'asma, consentendo future strategie preventive?

Gli scopi sono:

1. Stabilire una fenotipizzazione clinica uniforme e protocolli per l'acquisizione di campioni longitudinali e prospettici
2. Utilizzare la bioinformatica e la biologia dei sistemi per identificare cluster fenotipici
3. Utilizzare un approccio scientifico clinico/di base integrato (basato sui sistemi) per studiare le interazioni molecolari tra l'epitelio respiratorio, la genetica, le infezioni e il sistema immunitario in via di sviluppo e il microbioma delle vie aeree.

Obiettivi specifici sono:

1. Reclutare i neonati con una storia prenatale dettagliata e ottenere cellule epiteliali nasali a una settimana di età e seguirli longitudinalmente per tre anni con campionamento seriale, fenotipizzandoli retrospettivamente a seconda che sviluppino respiro sibilante o meno.
2. Confronta i cambiamenti in evoluzione nella funzione immunitaria ed epiteliale in questo gruppo con la patobiologia dei sibili lievi e gravi stabiliti.
3. Utilizzare questi campioni per comprendere le interazioni di sviluppo normali e anormali tra l'epitelio delle vie aeree, il sistema immunitario dell'ospite e il microbioma delle vie aeree.
4. Utilizzare i ricchi dati longitudinali sul respiro sibilante infantile, i biomarcatori rilevanti e la genetica raccolti attraverso le coorti di nascita per modellare la complessità biologica del respiro sibilante prescolare e generare ipotesi che possono essere testate in vitro in colture di cellule epiteliali appropriate all'età