Lungeepitel, immunologi og utvikling av astma: Puste sammen

Cellene i luftveiene fungerer som en barriere mot infeksjoner og proteiner som forårsaker allergi, og frigjør også en rekke signalmolekyler. Det er kjent at disse luftveiscellene hos barn med etablert astma reagerer unormalt på virus, men ikke kjent om dette er årsak eller konsekvens av astma. Dessuten er lite kjent om hvordan immunsystemet utvikler seg hos nyfødte babyer og hvordan det reagerer på bakteriene de møter.

Denne forskningen stammer fra en Wellcome Trust strategiske pris på 4,64 millioner pund. Viktigheten av det underliggende spørsmålet ble fastslått av etterforskerne, og bevilgningen ble utviklet av samarbeidspartnerne på et heldagsmøte etterfulgt av ytterligere telefonkonferanser. Wellcome Trust ledet også utviklingen av tilskuddet, det ble fagfellevurdert, det ble intervjuet etter å ha svart på en rekke spørsmål fra dommerne, og etter intervjuet ble ytterligere et sett med spørsmål besvart før tildelingsbrevet ble utstedt.

Den overordnede forskningshypotesen er at babyer som utvikler astma har unormal epitelfunksjon ved fødselen, som ytterligere avviker fra det normale i løpet av de første 3 leveårene. Visjonen er å forstå hva som initierer astma; legge til rette for utvikling av biomarkører som forutsier progresjon av hvesing fra førskolealder til astma; og til slutt, utenom denne studien (der det ikke er noen terapeutisk intervensjon), designe randomiserte kontrollerte studier rettet mot høyrisikobarn. Det endelige målet er å forhindre astmainitiering og forbedre livslang lungehelse.

Astma er hovedsakelig en barndomssykdom som rammer over 300 millioner mennesker over hele verden, og over en million barn i Storbritannia. Ved fødselen har babyer som deretter hveser luftstrømmen og endret immunrespons. Babyer som vil utvikle astma har blokkering av luftstrømmen ved fødselen, som forverres til seks år. Deretter har alle fødselskohorter vist at lungefunksjonen følger, en av de lengste (Melbourne) som pågår inn i det sjette tiåret av livet. De første seks leveårene er derfor avgjørende for å bestemme voksnes lungefunksjon. Musedata tyder på at luftveisepitelfunksjonen er unormal, men translasjonsbevis mangler. Genetiske og miljømessige faktorer er viktige i utviklingen av hvesing. Virusinfeksjon er en hovedårsak til akutt hvesing, men bakterier er minst like viktige, og tidlig bakteriell kolonisering er assosiert med unormal slimhinneimmunologi. Et unormalt luftveismikrobiom forvrider systemisk immunitet mot en allergisk fenotype. Luftveien er ikke bare en passiv barriere, men skiller også ut medfødte cytokiner, f.eks. IL-33, som er involvert i tidlig hvesing. Aeroallergen sensibilisering i de første 4 leveårene, men ikke deretter, er sterkt prediktiv for påfølgende astma. Til sammen antyder dette at forståelse av utviklingsendringer i epitelfunksjoner, og interaksjoner med gener, immunitet og patogener, er avgjørende hvis progresjon til astma skal stoppes. De første 4 leveårene representerer et unikt vindu der uønskede effekter har irreversible konsekvenser. Imidlertid er forståelse av det utviklende immunsystemet og underliggende epitel-immune interaksjoner i denne kritiske perioden svært overfladisk, og det er dette denne søknaden tar for seg. En betydelig begrensning for alle fødselskohorter til dags dato er fraværet av luftveisepitelprøver for å bestemme mekanismene som ligger til grunn for utviklingen av tidlig luftstrømsobstruksjon og identifisere molekylære mål for sykdomsforebygging. Dette prosjektet vil være det første som undersøker treveis interaksjoner mellom luftveisepitelcellefunksjon, immunresponser og luftveismikrobiota i de fire første leveårene for å fremkalle mekanismene som ligger til grunn for utviklingen av hvesing i førskolealderen og dens progresjon til astma. Visjonen er å forstå hva som initierer astma; legge til rette for utvikling av biomarkører som forutsier progresjon av hvesing fra førskolealder til astma; og til syvende og sist utforme intervensjoner kun rettet mot høyrisikobarn, evaluert i randomiserte kontrollerte studier utenom dette tilskuddet. Det endelige målet er å forhindre astmainitiering og forbedring av livslang lungehelse.

Sentrale forskningsspørsmål er:

1. Hvordan utvikler epitelfunksjonen seg fra fødsel til 3 år hos barn som utvikler astma, og hvordan samhandler epitelet med det utviklende immunsystemet og luftveismikrobiomet?
2. Hva er mekanismene som gjør at patogener og aeroallergener modulerer epitel-immune interaksjoner, og forvrider luftveisresponsene mot astma i stedet for oppløsning?
3. Kan disse veiene brukes til å identifisere biomarkører for astmautvikling, noe som muliggjør fremtidige forebyggende strategier?

Målene er:

1. Å etablere ensartet klinisk fenotyping og protokoller for langsgående og prospektiv prøveinnhenting
2. Å bruke bioinformatikk og systembiologi for å identifisere fenotypiske klynger
3. Å bruke en integrert klinisk/grunnleggende vitenskap (systembasert) tilnærming for å undersøke molekylære interaksjoner mellom respiratorisk epitel, genetikk, infeksjoner og det utviklende immunsystemet og luftveismikrobiomet.

Spesifikke mål er:

1. Rekrutter nyfødte babyer med detaljert prenatal historie, og skaff neseepitelceller ved en ukes alder, og følg dem langsgående i tre år med serieprøver, retrospektivt fenotyping av dem avhengig av om de utvikler hvesing eller ikke.
2. Sammenlign de utviklende endringene i immun- og epitelfunksjon i denne gruppen med patobiologien til etablerte milde og alvorlige tungpustninger.
3. Bruk disse prøvene for å forstå de normale og unormale utviklingsinteraksjonene mellom luftveisepitelet, vertens immunsystem og luftveismikrobiomet.
4. Bruk de rike longitudinelle dataene om hvesing i barndommen, relevante biomarkører og genetikk samlet gjennom fødselskohortene for å modellere den biologiske kompleksiteten til hvesing i førskolealderen og generere hypoteser som kan testes in vitro i alderstilpassede epitelcellekulturer