Epitélio Pulmonar, Imunologia e Desenvolvimento da Asma: Respirando Juntos

As células que revestem as vias aéreas agem como uma barreira para infecções e proteínas que causam alergia e também liberam uma série de moléculas de sinalização. Sabe-se que essas células das vias aéreas em crianças com asma estabelecida reagem anormalmente aos vírus, mas não se sabe se isso é causa ou consequência da asma. Além disso, pouco se sabe sobre como o sistema imunológico se desenvolve em bebês recém-nascidos e como ele responde às bactérias que eles encontram.

Esta pesquisa surge de um prêmio estratégico de £ 4,64 milhões do Wellcome Trust. A importância da questão subjacente foi estabelecida pelos investigadores, e o subsídio foi desenvolvido pelos colaboradores em uma reunião durante todo o dia, seguida de novas conferências telefônicas. O Wellcome Trust também orientou o desenvolvimento do subsídio, foi revisado por pares, foi entrevistado após responder a uma série de perguntas dos árbitros e, após a entrevista, um novo conjunto de perguntas foi respondido antes da emissão da carta do Prêmio.

A hipótese de pesquisa abrangente é que os bebês que desenvolvem asma têm função epitelial anormal no nascimento, que se desvia ainda mais do normal durante os primeiros 3 anos de vida. A visão é entender o que inicia a asma; facilitar o desenvolvimento de biomarcadores que preveem a progressão da sibilância pré-escolar para asma; e, eventualmente, fora deste estudo (no qual não há intervenção terapêutica), projetar ensaios clínicos randomizados direcionados a crianças de alto risco. O objetivo final é prevenir o início da asma e melhorar a saúde pulmonar ao longo da vida.

A asma é predominantemente uma doença de início na infância que afeta mais de 300 milhões de pessoas em todo o mundo e mais de um milhão de crianças no Reino Unido. Ao nascer, os bebês que subsequentemente sibilam têm obstrução do fluxo de ar e respostas imunes alteradas. Os bebês que desenvolverão asma têm obstrução do fluxo de ar no nascimento, que piora aos seis anos de idade. A partir daí, todas as coortes de nascimento mostraram que a função pulmonar segue, uma das mais longas (Melbourne) até a sexta década de vida. Os primeiros seis anos de vida são, portanto, críticos na determinação da função pulmonar adulta. Dados de camundongos sugerem que a função epitelial das vias aéreas é anormal, mas faltam evidências translacionais. Fatores genéticos e ambientais são importantes na evolução da sibilância. A infecção viral é uma das principais causas de sibilância aguda, mas as bactérias são pelo menos tão importantes, e a colonização bacteriana precoce está associada à imunologia anormal da mucosa. Um microbioma anormal das vias aéreas distorce a imunidade sistêmica para um fenótipo alérgico. A via aérea não é uma mera barreira passiva, mas também secreta citocinas inatas, por ex. IL-33, que estão implicados na sibilância precoce. A sensibilização a aeroalérgenos nos primeiros 4 anos de vida, mas não posteriormente, é fortemente preditiva de asma subsequente. Em conjunto, isso sugere que a compreensão das mudanças de desenvolvimento nas funções epiteliais e as interações com genes, imunidade e patógenos são cruciais para interromper a progressão para asma. Os primeiros 4 anos de vida representam uma janela única durante a qual os efeitos adversos têm consequências irreversíveis. No entanto, a compreensão do sistema imunológico em desenvolvimento e das interações epiteliais-imunes subjacentes durante esse período crítico é muito superficial, e é isso que o presente pedido aborda. Uma limitação significativa de todas as coortes de nascimento até o momento é a ausência de amostras epiteliais das vias aéreas para determinar os mecanismos subjacentes ao desenvolvimento da obstrução precoce do fluxo aéreo e identificar alvos moleculares para a prevenção de doenças. Este projeto será o primeiro a investigar as três interações entre a função das células epiteliais das vias aéreas, as respostas imunes e a microbiota das vias aéreas nos primeiros quatro anos de vida para eliciar os mecanismos subjacentes ao desenvolvimento da sibilância pré-escolar e sua progressão para asma. A visão é entender o que inicia a asma; facilitar o desenvolvimento de biomarcadores que preveem a progressão da sibilância pré-escolar para asma; e, finalmente, projetar intervenções direcionadas apenas a crianças de alto risco, avaliadas em ensaios clínicos randomizados fora desta concessão. O objetivo final é prevenir o início da asma e melhorar a saúde pulmonar ao longo da vida.

As questões-chave de pesquisa são:

1. Como a função epitelial evolui desde o nascimento até os 3 anos em crianças que desenvolvem asma e como o epitélio interage com o sistema imunológico em evolução e o microbioma das vias aéreas?
2. Quais são os mecanismos pelos quais os patógenos e aeroalérgenos modulam as interações epiteliais-imunes, desviando as respostas das vias aéreas para a asma em vez da resolução?
3. Essas vias podem ser usadas para identificar biomarcadores do desenvolvimento da asma, possibilitando futuras estratégias preventivas?

Os objetivos são:

1. Estabelecer fenotipagem clínica uniforme e protocolos para aquisição de amostra longitudinal e prospectiva
2. Utilizar bioinformática e biologia de sistemas para identificar aglomerados fenotípicos
3. Utilizar uma abordagem integrada de ciência clínica/básica (baseada em sistemas) para investigar as interações moleculares entre o epitélio respiratório, a genética, as infecções e o sistema imunológico em desenvolvimento e o microbioma das vias aéreas.

Os objetivos específicos são:

1. Recrutar recém-nascidos com histórico pré-natal detalhado, obter células epiteliais nasais com uma semana de idade e acompanhá-los longitudinalmente por três anos com amostragem seriada, fenotipando-os retrospectivamente, dependendo de desenvolverem sibilância ou não.
2. Compare as alterações evolutivas na função imune e epitelial neste grupo com a patobiologia de sibilos leves e graves estabelecidos.
3. Use essas amostras para entender as interações de desenvolvimento normais e anormais entre o epitélio das vias aéreas, o sistema imunológico do hospedeiro e o microbioma das vias aéreas.
4. Utilizar os ricos dados longitudinais sobre sibilância na infância, biomarcadores relevantes e genética reunidos através das coortes de nascimento para modelar a complexidade biológica da sibilância pré-escolar e gerar hipóteses que podem ser testadas in vitro em culturas de células epiteliais apropriadas para a idade