原発性多形性膠芽腫 (GBM) 患者に対する追加治療としての ADCV01 の有効性と安全性を評価する
原発性多形性膠芽腫 (GBM) 患者に対する追加治療としての自己樹状細胞ワクチン接種 (ADCV01) の有効性と安全性を評価するための第 II 相無作為化非盲検並行群間試験
調査の概要
詳細な説明
原発性多形性膠芽腫 (GBM) の患者は、死亡率と罹患率が高いです。 最良の従来の治療法 (手術、放射線、および化学療法) を使用しても、生存期間の中央値のほとんどは 2 年未満です。 1 年無増悪生存率 (PFS) は 20% 未満です。 最近、免疫療法は、公開された実験データと臨床試験の証拠から、GBM の新しい有望な治療法です。
しかし、免疫療法の結果はまだ曖昧です。 免疫療法の臨界点は、腫瘍の微小環境に大きく影響されます。 これまで、例えば、プログラム細胞死タンパク質リガンド 1 (PD-L1) やプログラム細胞死タンパク質 1 (PD-1) などの免疫チェックポイント阻害剤は、PD-1/PD によって CD8 T 細胞の枯渇を誘導することがわかっています。 -L1反応。 残念ながら、GBM 細胞は常に PD-L1 の発現が高いです。 これは、T 細胞の PD-1 レベルが高いほど、GBM 腫瘍細胞による免疫抑制が高いことを意味します。
研究者らによる前臨床試験では、樹状細胞 (DC) と抗 PD-1 療法の組み合わせが最良のマウス生存率であることがわかり、DC 療法のみよりも優れていました。 以前に ADCV 治療を受けた患者の PD-1/CD8 の中央値は 0.21 でした。 PD-1/CD8 比が 0.21 未満の場合、この患者は PD-1 レベルが低いと定義されます。
研究者のこれまでの経験から、ADCV 治療において、PD-1/CD8 比が低い患者は、PD-1/CD8 比が高い患者よりも 2 年全生存率 (OS) がはるかに優れていました。 一方、OSおよびPFSは、DC免疫療法中のT細胞のPD-1レベルと有意な逆相関があることが示されました。 患者のニーズと利益を考慮して、新しい自己樹状細胞ワクチン (ADCV01) は、低 PD-1 発現 GBM 患者の従来の治療法に追加され、その安全性と有効性を評価することが提案されています。
この研究では、新たに診断された原発性 GBM (野生型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ 1、IDH-1) 患者のみがこの臨床試験に登録されます。 除外基準のいずれにも一致せずにすべての選択基準を満たすことに加えて、患者は腫瘍切除を受け、残存腫瘍サイズが 25% 未満になり、続いて組織学的分析が行われます。 中枢神経系の腫瘍の 2016 WHO 分類、および PD-1 と CD8 の発現レベルのカットオフ基準 (PD-1 /CD8比が0.21未満）は、この研究に参加する資格についてスクリーニングされ、MGMTステータスも決定されます。
腫瘍切除後、すべての適格な患者は、標準的な放射線療法 (RT) とテモゾロミド (テモダル、TMZ) を受け、続いて TMZ のアジュバント治療を受けます。 治験グループに割り当てられた患者は、この研究の手術後に追加治療としてADCV01投与を受けます。
この研究は、手術後の GBM 治療に加えて追加免疫療法として ADCV01 を使用して適格な患者を治療し、不均衡な割り当てにおける PFS に基づいて、治療を従来の治療法 (RT と標準的な TMZ 化学療法) 単独と比較することを目的としています (調査グループ: コントロール グループ = 2:1)。 腫瘍切除後、対照群に割り当てられた患者は、RT と TMZ を受け、続いて予定された評価来院が行われます。 治験薬群に割り付けられた患者には、通常の治療法に加えて、ADCV01 10 回投与（2±0.5 × 10^7 細胞/回）を標準投与する。
腫瘍反応の評価は、[高悪性度神経膠腫の反応評価基準の更新、神経腫瘍学における反応評価 (RANO)] に基づいており、現場の治験責任医師と盲検独立中央審査 (BICR) によって個別に評価されます。 必要に応じて、現場の神経外科医が脳内圧亢進 (IICP) の軽減または救命のために評価した減圧開頭術の再手術が、両方のグループで許可されます。 ただし、本研究では、再発腫瘍に対する再手術は許可されます。
腫瘍が再発した場合、累積的に投与された合計放射線療法では不十分であることを考慮して、実行可能であれば放射線療法が実施されます (合計線量 60 Gy)。 ガンマナイフは、以前の研究とは異なるアプリケーションであるこの研究では再発腫瘍には使用されません。
両方のグループで再手術を受けるかどうかに関係なく、TMZ 治療は、患者が GBM を再発した後、抗血管新生療法 (AVASTIN®) 10 mg/kg/2 週間の 6 回投与に移行します。 疑似進行は、治療の早期終了または不必要な減量手術のいずれかにつながる可能性があります。 したがって、アジュバント TMZ を最低 3 サイクル継続することが推奨され（アジュバント TMZ 期間の最初の 3 か月間は ADCV01 治療とともに）、その後、他の画像技術（Gdenhancing MRI やプロトン磁気共鳴分光法など）を使用する必要があります。進行状況を確認するために使用されます。 TMZは再発のたびに継続的に使用されません。 これで、治療コースは完了です。
治験グループに割り当てられた患者で、10回のADCV01治療を完了する前にGBMの再発が発生した場合、患者は残りのADCV01で治療され、当初予定されていた治療を完了します。
この第 II 相試験では、PD-1/CD8 比が低い 24 人の適格な初期 GBM 患者が募集されます。 ADCV01と従来療法の併用患者は16人、従来治療のみの患者は8人です。 この試験では、第 II 相試験の終了時に、1 年 PFS 率で測定された ADCV01 の治療効果が評価されます。 PFS は、91 件の臨床試験からの文献ベースのメタ分析による GBM の全生存の代理エンドポイントであるため、1 年 PFS 率が GBM 臨床試験の主要エンドポイントになります。
この研究は、非盲検および無作為化された並行群で設計されています。 これまでに、ClinicalTrials.gov で 2017 年までに GBM に対する DC の 34 の臨床試験が公開されました。 二重盲検法で設計された 5/34 試験、単盲検による 2/34 試験、および非盲検による 27/34 試験のほとんどがあります (ref. ClinicalTrials.gov を参照してください)。 非盲検のもう 1 つの理由は、対照患者のアフェレーシスが侵襲的な処置であることです。 GBM は容易に治らない病気です。 MGMT メチル化の患者は、メチル化されていない患者よりも生存期間が長くなります。 この試験では、さらなるサブグループ分析のために、すべての腫瘍標本でMGMTステータスが評価されます。
研究の種類
入学 (予想される)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Wen-Liang Huang
- 電話番号：0422052121
- メール：wlhuang@ever-supreme.com.tw
研究場所
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Taichung、台湾
- 募集
- China Medical University Hospital
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コンタクト：
- Der-Yang Cho
- 電話番号：886 4 2205 2121
- メール：d5057@mail.cmuh.org.tw
-
-
Non-US
-
Taichung、Non-US、台湾、407
- 募集
- Taichung Veterans General Hospital
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コンタクト：
- Hsu-Tung Lee
- 電話番号：5089 886-4-23592525
- メール：leesd2001@hotmail.com
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主任研究者：
- Hsu-Tung Lee
-
Taoyuan、Non-US、台湾、333
- 募集
- Chang-Gung Memorial Hospital at Lin-Ko
-
コンタクト：
- Chi-Cheng Chuang
- 電話番号：2412 886-3-3281200
- メール：ccc2915@cgmh.org.tw
-
主任研究者：
- Chi-Cheng Chuang
-
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
ステージⅠ（事前審査）
- -患者は脳腫瘍切除手術時の年齢が20歳以上75歳以下です。
- -新たに診断された単一の、原発性、WHOグレードIVの膠芽腫（脳幹または小脳に位置する場合を除く）の患者は、開頭腫瘍切除を受ける予定であり、ADCV01の産生を可能にする切除された腫瘍細胞を保存する意思があります。
- 患者は、頭蓋内移植療法 (例えば、BCNU ウエハー) を受けることなく、ニューロナビゲーションの助けを借りて腫瘍切除を受けます。
- GBM 腫瘍番号は 1 つだけです。
- 患者は、インフォームド コンセント文書を理解して署名し、研究の調査的性質を認識することができなければなりません。
- -患者は、調査員が判断した場合、スクリーニング前の訪問で12週間以上の期待余命を持っています。
- -スクリーニング前の来院時に安定したバイタルサインとKPS≧70の患者。
-スクリーニング前の来院時に適切な腎機能を有する患者：
血清クレアチニン < 1.8 mg/dL;クレアチニンクリアランス > 30 mL/分
-スクリーニング前の来院時に適切な肝機能を有する患者：
AST、ALT、およびALPが正常値の上限の3倍以下（ULN）。および総ビリルビン < 3 mg/dL
- -プロトロンビン時間と活性化部分トロンボプラスチン時間の患者 スクリーニング前の来院時に≤1.5×ULN
-事前スクリーニング時および治験薬の投与前に十分な造血機能を有する患者
- 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1,000 細胞/μL
- 血小板 ≥ 100,000 カウント/μL
- 総白血球 (WBC) ≥ 2,000 細胞/μL
- ヘモグロビン≧8g/dL
出産の可能性があるすべての男性および女性の患者（思春期から閉経後2年間）は、性的禁欲を実践しており、スクリーニング前の少なくとも1か月間は医学的に許容される形の避妊を継続して使用する意思がある必要があります（その期間は経口避妊薬を使用する場合は 3 か月まで延長できます）。 患者は、ADCV01 の最終投与から少なくとも 6 か月後まで、以下に示す適切な避妊法を使用する必要があります。
- 完全な禁酒（これが被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、排卵後の熱症状の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません）。
- -女性の不妊手術（子宮摘出術を伴うまたは伴わない外科的両側卵巣摘出術を受けた）または試験治療の投与の少なくとも6週間前の卵管結紮。 卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベルの評価により女性の生殖状態が確認された場合のみ。
- -男性の不妊手術（スクリーニングの少なくとも6か月前）。 -研究の女性被験者の場合、精管切除された男性パートナーはその被験者の唯一のパートナーでなければなりません
- 以下にリストされた方法のいずれか 2 つの組み合わせ:
(d.1+d.2 または d.1+d.3、または d.2+d.3): d.1 経口、注射、または移植によるホルモン避妊法、またはホルモン膣リングや経皮ホルモン避妊薬など、同等の有効性 (失敗率 1% 未満) を有する他の形態のホルモン避妊法の使用。 d.2 子宮内避妊器具 (IUD) または子宮内システム (IUS) の配置。 d.3 バリア避妊法: 殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/膣座薬を備えたコンドームまたは密閉キャップ (ダイアフラムまたは子宮頸部/ボールト キャップ)。
患者は、臨床プロトコルで計画された治療計画を遵守することに同意します。
ステージ II (スクリーニング/無作為化) ステージ I の基準を満たすことに加えて、以下の基準を満たす必要があります。
- 患者の切除された脳腫瘍は、IDH-1 野生型神経膠芽腫の病理学的に確認された症例であり、患者はスクリーニング/無作為化来院時に単球収集アフェレーシスを喜んで行います。
- スクリーニング/無作為化の訪問で、患者の切除された脳腫瘍は、低い PD-1+/CD8+ 比 (比 <0.21) であることが確認されます。
- -脳神経外科医および/または放射線科医によって評価された、手術後の脳MRI（手術後2日以内）で25％未満のコントラスト増強質量を有する残存腫瘍。
除外基準:
ステージⅠ（事前審査）
- GBM の数が複数
- -事前スクリーニング前の4週間以内に他の調査研究に参加した患者
- -ADCV01またはその賦形剤に対する過敏症が既知または疑われる患者
- -ダカルバジン（DTIC）またはテモゾロミドおよびベバシズマブの薬の成分に対する過敏反応（例、蕁麻疹、アナフィラキシーを含むアレルギー反応、中毒性表皮壊死症、およびスティーブンス・ジョンソン症候群）の病歴がある患者
- 患者は急性感染症または急性心血管疾患を患っています。 -事前スクリーニング前の過去6か月間の臨床的に明らかな心筋機能不全または心筋梗塞の病歴;または病歴によってサポートされるように、活動的な制御されていない動脈性高血圧症を患っています。
- -患者は臨床的に重大な免疫不全状態（コルチコステロイドの使用に関連するものを除く）、ヒト免疫不全ウイルス陽性（抗HIVおよび核酸検査）、または全身性免疫抑制治療を必要とする病状があります。
- -活動的なリウマチ性疾患または他のコラーゲン血管疾患を患っている患者、または活動的な自己免疫疾患または自己免疫神経学的状態の既知の病歴（ギランバレー症候群など）を患っている患者。 白斑、1型真性糖尿病、自己免疫状態による甲状腺機能低下症の患者、ホルモン補充療法のみを必要とする患者は登録が許可されています。
- -全身療法を必要とする乾癬患者、または外部トリガーの存在下で再発が予想される状態
- -梅毒、急性HBV、HCV（肝炎キャリアを除く）、HTLV-I / II、CMV、またはヒト伝染性海綿状脳症（TSE）のリスクが高い（または診断されている）患者。クロイツフェルト・ヤコブ病（CJD）を含む
- -出血または再発性血栓性イベントに関連する凝固障害の病歴のある患者
- -研究の遵守を妨げる医学的、社会的、または心理的要因を持つ患者
- 授乳中、妊娠中または妊娠予定の女性患者
- 何らかの理由でMRIを受けることができない
- -事前スクリーニング前の過去5年間に安定していない神経膠腫以外の悪性腫瘍の病歴（インフォームドコンセントフォームの署名日）
-治験責任医師が判断した場合、患者は試験に参加するのに適していません。 ステージ II (スクリーニング/無作為化)
患者は、次の基準のいずれかを満たした場合、研究に参加する資格がなくなります。
- PD-1+/CD8+比が0.21以上のGBM患者
- 変異IDH-1を有するGBM患者
- -術前の腫瘍サイズの25％を超える残存腫瘍体積。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：平行
- マスキング：なし
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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他の：調査団
ADCV01 は、患者自身の腫瘍抗原によって刺激される自己樹状細胞 (DC) です。
ADCV01 の合計 10 用量 (1 mL/用量; 2±0.5 × 10^7 細胞/用量) は、治験グループに割り当てられた患者に投与されます。
ADCV01 は、最初の 4 回の投与で週 1 回、両側の腋窩下皮下所属リンパ節に投与されます (ADCV01 の約 0.5 mL の容量の半分)。その後の 2 つの治療は隔週で投与されます。
最後の 4 回の治療は 4 週間ごとに行われます。
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ADCV01 の合計 10 用量 (1 mL/用量; 2±0.5 × 10^7 細胞/用量) は、治験グループに割り当てられた患者に投与されます。
ADCV01 は、最初の 4 回の投与で週 1 回、両側の腋窩下皮下所属リンパ節に投与されます (ADCV01 の約 0.5 mL の容量の半分)。その後の 2 つの治療は隔週で投与されます。
最後の 4 回の治療は 4 週間ごとに行われます。
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他の：対照群
従来の治療 (RT および化学療法) は、腫瘍切除後に行われ、その後、約 8 週間の間隔で評価が行われます。
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ADCV01 の合計 10 用量 (1 mL/用量; 2±0.5 × 10^7 細胞/用量) は、治験グループに割り当てられた患者に投与されます。
ADCV01 は、最初の 4 回の投与で週 1 回、両側の腋窩下皮下所属リンパ節に投与されます (ADCV01 の約 0.5 mL の容量の半分)。その後の 2 つの治療は隔週で投与されます。
最後の 4 回の治療は 4 週間ごとに行われます。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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1年無増悪生存率（PFS）率
時間枠：無作為化から 1 年後に、客観的な腫瘍の進行や死亡がなく生存している患者の割合。
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PFS は、無作為化から腫瘍の客観的進行または死亡のいずれか早い方までの時間として定義されます。
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無作為化から 1 年後に、客観的な腫瘍の進行や死亡がなく生存している患者の割合。
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協力者と研究者
捜査官
- スタディディレクター：Wen-Liang Huang、Ever-Supreme Biotechnology
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ, Belanger K, Brandes AA, Marosi C, Bogdahn U, Curschmann J, Janzer RC, Ludwin SK, Gorlia T, Allgeier A, Lacombe D, Cairncross JG, Eisenhauer E, Mirimanoff RO; European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radiotherapy Groups; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005 Mar 10;352(10):987-96. doi: 10.1056/NEJMoa043330.
- Jan CI, Tsai WC, Harn HJ, Shyu WC, Liu MC, Lu HM, Chiu SC, Cho DY. Predictors of Response to Autologous Dendritic Cell Therapy in Glioblastoma Multiforme. Front Immunol. 2018 May 29;9:727. doi: 10.3389/fimmu.2018.00727. eCollection 2018.
- Han K, Ren M, Wick W, Abrey L, Das A, Jin J, Reardon DA. Progression-free survival as a surrogate endpoint for overall survival in glioblastoma: a literature-based meta-analysis from 91 trials. Neuro Oncol. 2014 May;16(5):696-706. doi: 10.1093/neuonc/not236. Epub 2013 Dec 12.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (予期された)
研究の完了 (予期された)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- ES-CDCV01-A2201
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。