评估 ADCV01 作为原发性多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 患者附加治疗的疗效和安全性

原发性多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 患者的死亡率和发病率都很高。 即使采用最好的常规疗法（手术、放疗和化疗），大多数中位生存期也不到 2 年。 一年无进展生存率 (PFS) 低于 20%。 最近，从已发表的实验数据和临床试验的证据来看，免疫疗法是治疗 GBM 的一种新的有前途的疗法。

然而，免疫疗法的结果仍然模棱两可。 免疫治疗的临界点受肿瘤微环境的强烈影响。 迄今为止，例如程序性细胞死亡蛋白配体 1 (PD-L1) 和程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 等免疫检查点抑制剂被发现可通过 PD-1/PD 诱导 CD8 T 细胞耗竭-L1反应。 不幸的是，GBM 细胞始终具有高 PD-L1 表达。 这意味着较高的 T 细胞 PD-1 水平表明 GBM 肿瘤细胞的免疫抑制较高。

在研究人员的临床前研究中，发现最好的小鼠存活率是树突状细胞 (DC) 与抗 PD-1 疗法的联合结果，这比单独使用 DC 疗法要好。 从先前接受过 ADCV 治疗的患者中，PD-1/CD8 的中位数为 0.21。 当 PD-1/CD8 比值小于 0.21 时，该患者被定义为低 PD-1 水平。

从研究者以往的经验来看，在ADCV治疗中PD-1/CD8比值低的患者2年总生存期（OS）远好于PD-1/CD8比值高的患者。 另一方面表明，DC免疫治疗期间OS和PFS与T细胞的PD-1水平呈显着负相关。 考虑到患者的需求和获益，建议将新型自体树突状细胞疫苗（ADCV01）添加到PD-1低表达GBM患者的常规治疗中，并评估其安全性和有效性。

在这项研究中，只有新诊断的原发性 GBM（野生型异柠檬酸脱氢酶 1，IDH-1）患者才会被纳入该临床试验。 除了满足所有纳入标准但不符合任何排除标准外，患者将接受肿瘤切除术和小于 25% 的残留肿瘤大小，然后进行组织学分析。 根据 2016 年 WHO 中枢神经系统肿瘤分类以及 PD-1 和 CD8 (PD-1 /CD8 比率小于 0.21) 将筛选参加本研究的资格，并且还将确定 MGMT 状态。

肿瘤切除后，所有符合条件的患者将接受标准放疗（RT）加替莫唑胺（Temodal，TMZ），随后进行TMZ辅助治疗。 分配到研究组的患者将接受 ADCV01 作为本研究手术后的附加治疗。

本研究旨在将 ADCV01 作为附加免疫疗法与术后 GBM 治疗一起治疗符合条件的患者，并根据 PFS 在不平衡分配（研究组）中将治疗与单独的常规疗法（RT 加标准 TMZ 化疗）进行比较: 对照组 = 2:1)。 肿瘤切除后，分配到对照组的患者将接受 RT 加 TMZ，然后进行预定的评估访问。 对于分配到研究药物组的患者，除了常规治疗外，还将给予标准的 10 剂 ADCV01（2±0.5 × 10^7 细胞/剂量）。

肿瘤反应的评估基于[Update Response Assessment Criteria for High-Grade Gliomas, Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO)]，由现场研究者和盲法独立中央审查（BICR）独立评估。 如果需要，由现场神经外科医生评估为缓解脑内压升高 (IICP) 或挽救生命的重复减压开颅手术将被允许在两组中进行。 然而，在本研究中，将允许对复发肿瘤进行再次手术。

考虑到当肿瘤复发时累计给予的总放疗不够（总剂量 60 Gy），如果可行，将给予放疗。 伽玛刀在本研究中不用于复发肿瘤，这与以往研究的应用不同。

无论两组是否接受再次手术，当患者出现 GBM 复发后，TMZ 治疗将转为抗血管生成治疗（AVASTIN®）10 mg/kg/2 周，共 6 剂。 假性进展可能导致治疗过早终止或不必要的减瘤手术。 因此，建议继续辅助 TMZ 至少 3 个周期（在辅助 TMZ 期的前 3 个月内进行 ADCV01 治疗），之后应使用其他成像技术（例如 Gdenhancing MRI 和质子磁共振波谱）用于确定进展。 每次复发时不要连续使用 TMZ。 至此，治疗过程结束。

如果分配到研究组的患者在完成 10 剂 ADCV01 治疗之前发生复发性 GBM，则患者将接受剩余的 ADCV01 治疗并完成原定的治疗。

在这项 II 期研究中，将招募 24 名符合条件且 PD-1/CD8 比率低的原发性 GBM 患者。 将有 16 名患者联合 ADCV01 和常规治疗，8 名患者仅接受常规治疗。 在该试验中，将在II期研究结束时评估ADCV01的治疗效果，以一年PFS率衡量。 由于根据来自 91 项临床试验的基于文献的荟萃分析，PFS 是 GBM 总生存期的替代终点，因此 1 年 PFS 率将是 GBM 临床试验的主要终点。

本研究采用开放标签和随机平行组设计。 迄今为止，截至 2017 年，在 ClinicalTrials.gov 上发表了 34 项针对 GBM 的 DC 临床试验， 有 5/34 试验采用双盲法设计，2/34 试验采用单盲法设计，27/34 试验中的大部分试验采用开放标签法（请参阅参考资料 ClinicalTrials.gov）。 开放标签的另一个原因是对照患者的单采血液成分术是一种侵入性程序。 GBM是一种不易治愈的疾病； MGMT 甲基化患者比未甲基化患者有更好的生存率。 在该试验中，将在所有肿瘤标本中评估 MGMT 状态，以进行进一步的亚组分析。