Evaluar la eficacia y seguridad de ADCV01 como tratamiento adicional para pacientes con glioblastoma multiforme primario (GBM)

Criterios de inclusión:

Etapa I (Preselección)

1. Los pacientes tienen ≥ 20 y ≤ 75 años de edad en el momento de la cirugía de resección del tumor cerebral.
2. Pacientes con glioblastoma único, primario, grado IV de la OMS, recientemente diagnosticado (excepto si se localiza en el tronco encefálico o el cerebelo) programados para someterse a una escisión del tumor por craneotomía, y están dispuestos a conservar las células tumorales extirpadas que permitan la producción de ADCV01.
3. Los pacientes se someten a una resección del tumor con la ayuda de la neuronavegación sin recibir ninguna terapia de implantación intracraneal (p. ej., oblea BCNU).
4. Sólo un número de tumor GBM.
5. Los pacientes deben ser capaces de comprender y firmar los documentos de consentimiento informado y ser conscientes de la naturaleza de investigación del estudio.
6. Los pacientes tienen una expectativa de vida esperada de > 12 semanas en la visita de preselección según lo juzgado por el investigador.
7. Pacientes con signos vitales estables y KPS ≥ 70 en la visita de preselección.

8. Pacientes con función renal adecuada en la visita de preselección:

   creatinina sérica < 1,8 mg/dl; aclaramiento de creatinina > 30 ml/min

9. Pacientes con función hepática adecuada en la visita de preselección:

   AST, ALT y ALP ≤ 3 veces el límite superior normal (LSN); y bilirrubina total < 3 mg/dL

10. Pacientes con tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial activado ≤ 1,5x ULN en la visita de preselección

11. Pacientes con función hematopoyética adecuada en la preselección y antes de la administración de la medicación del estudio

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000 células/μL
    2. Plaquetas ≥ 100.000 recuentos/μL
    3. Total de glóbulos blancos (WBC) ≥ 2,000 células/μL
    4. Hemoglobina ≥ 8 g/dL

12. Todos los pacientes masculinos y femeninos en edad fértil (entre la pubertad y 2 años después de la menopausia) deben practicar la abstinencia sexual y estar dispuestos a continuar usando un método anticonceptivo médicamente aceptable durante al menos 1 mes antes de la selección (ese período se ampliar a 3 meses para el uso de anticonceptivos orales). Los pacientes deben usar métodos anticonceptivos apropiados como se muestra a continuación, hasta al menos 6 meses después de la última dosis de ADCV01.

    1. Abstinencia total (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos posovulación de síntomas térmicos) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables).
    2. Esterilización femenina (haber tenido ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos 6 semanas antes de la administración del tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
    3. Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). Para los sujetos femeninos en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese sujeto.
    4. Combinación de cualquiera de los dos métodos enumerados a continuación:

    (d.1+d.2 o d.1+d.3, o d.2+d.3): d.1 Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de falla <1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticonceptivo hormonal transdérmico. d.2 Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU). d.3 Métodos anticonceptivos de barrera: Condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida.

13. Los pacientes aceptan cumplir con el plan de tratamiento según lo previsto en el protocolo clínico.

    Etapa II (Evaluación/Aleatorización) Además de cumplir con los criterios de la Etapa I, se deben cumplir los siguientes criterios para ser elegible para permanecer en el estudio.

14. Los tumores cerebrales resecados de los pacientes son casos confirmados patológicamente del glioblastoma de tipo salvaje IDH-1, y los pacientes están dispuestos a someterse a una aféresis de recolección de monocitos en la visita de selección/aleatorización.
15. En la visita de selección/aleatorización, se confirma que los tumores cerebrales resecados de los pacientes tienen una proporción baja de PD-1+/CD8+ (proporción <0,21).
16. Tumor residual con menos del 25 % de masa realzada con contraste en la resonancia magnética del cerebro posquirúrgica (dentro de los 2 días posteriores a la operación) evaluada por el neurocirujano y/o el radiólogo.

Criterio de exclusión:

Etapa I (Preselección)

1. El número de GBM es más de uno
2. Paciente que ha participado en otros estudios de investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la preselección
3. Paciente con hipersensibilidad conocida o sospechada a ADCV01 o sus excipientes
4. Paciente con antecedentes de reacción de hipersensibilidad (p. ej., urticaria, reacción alérgica que incluye anafilaxia, necrosis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson) a la dacarbazina (DTIC) o a cualquiera de los componentes de los medicamentos de temozolomida y bevacizumab
5. El paciente tiene una enfermedad infecciosa aguda o una enfermedad cardiovascular aguda; insuficiencia miocárdica clínicamente manifiesta o antecedentes de infarto de miocardio durante los últimos 6 meses antes de la preselección; o tiene hipertensión arterial activa no controlada como lo respalda el historial médico.
6. El paciente tiene una condición inmunocomprometida clínicamente significativa (aparte de la relacionada con el uso de corticosteroides), es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (anti-VIH y prueba de ácido nucleico) o una condición médica que requiere tratamientos inmunosupresores sistémicos.
7. Paciente con enfermedad reumática activa u otra enfermedad vascular del colágeno, o con un trastorno autoinmune activo o antecedentes conocidos de una afección neurológica autoinmune (p. ej., síndrome de Guillain-Barré). Se permite la inscripción de pacientes con vitíligo, diabetes mellitus tipo 1, hipotiroidismo debido a una enfermedad autoinmune, que solo requieran terapia de reemplazo hormonal.
8. Pacientes con psoriasis que requieren terapia sistémica o condiciones que se espera que recurran en presencia de un desencadenante externo
9. Paciente con sífilis, VHB aguda, VHC (excepto portadores de hepatitis), HTLV-I/II, CMV o un mayor riesgo (o ha sido diagnosticado) de encefalopatía espongiforme transmisible humana (TSE); incluida la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ)
10. Paciente con antecedentes de trastorno de la coagulación asociado con sangrado o eventos trombóticos recurrentes
11. Paciente con factores médicos, sociales o psicológicos que interfieren con el cumplimiento del estudio
12. Paciente mujer que está amamantando, embarazada o planea estar embarazada
13. Incapacidad para someterse a una resonancia magnética por cualquier motivo
14. Antecedentes de malignidad distinta del glioma que no es estable en los últimos 5 años antes de la preselección (fecha de firma del formulario de consentimiento informado)

15. Paciente no apto para participar en el ensayo a juicio del investigador. Etapa II (detección/aleatorización)

    El paciente ya no será elegible para participar en el estudio si cumplió con alguno de los siguientes criterios:

16. Pacientes con GBM con una proporción alta de PD-1+/CD8+ ≥ 0,21
17. Pacientes GBM con IDH-1 mutante
18. Volumen tumoral residual superior al 25 % del tamaño tumoral preoperatorio.