원발성 다형 교모세포종(GBM) 환자를 위한 추가 치료로서 ADCV01의 효능 및 안전성 평가
원발성 다형성 교모세포종(GBM) 환자를 위한 추가 치료로서 자가 수지상 세포 백신접종(ADCV01)의 효능과 안전성을 평가하기 위한 2상, 무작위, 공개 라벨, 병렬 그룹 연구
연구 개요
상세 설명
원발성 교모세포종 다형(GBM) 환자는 사망률과 이환율이 높습니다. 최선의 재래식 요법(수술, 방사선 및 화학 요법)을 사용하더라도 대부분의 평균 생존 기간은 2년 미만입니다. 1년 무진행 생존율(PFS)은 20% 미만입니다. 최근에 발표된 실험 데이터 및 임상 시험의 증거로부터 면역 요법은 GBM에 대한 새로운 유망한 요법입니다.
그러나 면역 요법의 결과는 여전히 모호합니다. 면역 요법의 임계점은 종양 미세 환경에 의해 강하게 영향을 받습니다. 지금까지 예를 들어 PD-L1(programmed cell death protein ligand 1) 및 PD-1(programd cell death protein 1)과 같은 면역관문억제제는 PD-1/PD에 의해 CD8 T 세포의 고갈을 유도하는 것으로 밝혀졌다. -L1 반응. 불행히도 GBM 세포는 항상 PD-L1 발현이 높습니다. 이는 T 세포의 PD-1 수준이 높을수록 GBM 종양 세포에 의한 면역 억제가 높다는 것을 의미합니다.
조사관의 전임상 연구에서 최고의 마우스 생존은 수지상 세포(DC)와 항-PD-1 요법의 조합 결과인 것으로 밝혀졌으며 DC 요법 단독보다 더 우수했습니다. 이전에 ADCV 치료를 받은 환자에서 PD-1/CD8의 중앙값은 0.21이었습니다. PD-1/CD8 비율이 0.21 미만인 경우 이 환자는 낮은 PD-1 수준으로 정의됩니다.
연구자의 이전 경험에서 PD-1/CD8 비율이 낮은 환자는 ADCV 치료에서 PD-1/CD8 비율이 높은 환자보다 2년 전체 생존(OS)이 훨씬 더 좋았습니다. 반면, DC 면역치료 시 OS와 PFS는 T세포의 PD-1 수준과 유의한 역상관관계를 보였다. 환자의 필요와 혜택을 고려하여 새로운 자가 수지상 세포 백신(ADCV01)을 낮은 PD-1 발현 GBM 환자의 기존 요법에 추가하고 그 안전성과 유효성을 평가할 것을 제안합니다.
이 연구에서는 새로 진단된 원발성 GBM(야생형 Isocitrate Dehydrogenase 1, IDH-1) 환자만 이 임상 시험에 등록합니다. 제외 기준과 일치하지 않고 모든 포함 기준을 충족하는 것 외에도, 환자는 종양 절제 및 잔여 종양 크기의 25% 미만을 받은 후 조직학적 분석을 받게 됩니다. 2016년 WHO 중추신경계 종양 분류에 따른 IDH-1 야생형 GBM 확인을 위한 IDH-1을 포함한 분자 진단 검사 및 PD-1 및 CD8(PD-1)의 발현 수준 컷오프 기준 /CD8 비율이 0.21 미만) 이 연구에 참여할 자격이 있는지 선별하고 MGMT 상태도 결정합니다.
종양 절제 후 모든 적격 환자는 표준 방사선 요법(RT)과 Temozolomide(Temodal, TMZ)를 받은 후 TMZ의 보조 치료를 받게 됩니다. 연구 그룹에 배정된 환자는 본 연구에서 수술 후 추가 치료로 ADCV01 투여를 받게 됩니다.
이 연구는 적격한 환자에게 ADCV01을 수술 후 GBM 치료와 함께 추가 면역 요법으로 치료하고 불균형 할당(연구 그룹 : 대조군 = 2:1). 종양 절제 후 대조군에 배정된 환자는 RT + TMZ를 받은 후 예정된 평가 방문을 받게 됩니다. 임상시험약군에 배정된 환자에게는 기존 요법 외에 ADCV01(2±0.5 × 10^7 세포/용량) 10회 용량을 기준으로 투여한다.
종양 반응의 평가는 현장 조사관 및 BICR(Blinded Independent Central Review)이 독립적으로 평가한 [고등급 신경교종에 대한 반응 평가 기준 업데이트, 신경종양 반응 평가(RANO)]를 기반으로 합니다. 필요한 경우, 현장 신경외과 의사가 뇌내압 증가(IICP) 완화 또는 인명 구조를 평가하기 위해 감압 개두술에 대한 반복 수술이 두 그룹 모두에서 허용됩니다. 그러나 이번 연구에서는 재발성 종양에 대한 재수술을 허용한다.
종양이 재발할 때 누적적으로 제공된 총 RT가 충분하지 않다는 점을 고려하여 가능한 경우 RT를 제공합니다(총 선량 60Gy). 본 연구에서는 재발성 종양에 감마나이프를 사용하지 않을 것이며, 이는 이전 연구와는 다른 적용이다.
두 그룹 모두에서 재수술 여부에 관계없이 TMZ 치료는 GBM 재발 후 6회 용량의 항혈관신생 요법(AVASTIN®) 10mg/kg/2주로 전환됩니다. 유사 진행은 치료의 조기 종료 또는 불필요한 용적축소 수술로 이어질 수 있습니다. 따라서 보조 TMZ는 최소 3주기 동안(보조 TMZ 기간의 첫 3개월에 ADCV01 치료와 함께) 지속하는 것이 권장되며, 그 후에는 다른 영상 기술(예: Gdenhancing MRI 및 양성자 자기 공명 분광법)을 사용해야 합니다. 진행 상황을 확인하는 데 사용됩니다. TMZ는 재발할 때마다 지속적으로 사용하지 않습니다. 이것으로 치료 과정이 완료됩니다.
시험군에 배정된 환자에서 GBM 재발이 ADCV01 치료 10회 투여를 완료하기 전에 발생하면 환자는 나머지 ADCV01 치료를 받고 원래 예정된 치료를 완료하게 됩니다.
이 2상 연구에서는 PD-1/CD8 비율이 낮은 24명의 적합한 기본 GBM 환자를 모집합니다. ADCV01과 기존 요법을 병용한 환자는 16명, 기존 요법만 받은 환자는 8명입니다. 이번 임상에서는 1년 무진행생존(PFS)율로 측정한 ADCV01의 치료 효능을 임상 2상 종료 시점에 평가할 예정이다. PFS는 91건의 임상 시험에서 문헌 기반 메타 분석에 의해 GBM의 전체 생존의 대리 종점이었기 때문에 1년 PFS 비율이 GBM 임상 시험의 1차 종점이 될 것입니다.
이 연구는 오픈 라벨 및 무작위 병렬 그룹으로 설계되었습니다. 현재까지 ClinicalTrials.gov에 2017년까지 발표된 GBM에 대한 DC의 34건의 임상 시험, 이중 맹검법으로 설계된 5/34 임상시험과 단일 맹검법으로 설계된 2/34 임상시험이 있으며 대부분의 27/34 임상시험은 개방형 라벨로 설계되었습니다(참조: ClinicalTrials.gov 참조). 공개 라벨을 사용하는 또 다른 이유는 대조군 환자에 대한 성분채집술이 침습적 절차이기 때문입니다. GBM은 쉽게 치료할 수 없는 질병입니다. MGMT 메틸화 환자는 비메틸화 환자보다 생존율이 더 좋습니다. 이 시험에서 MGMT 상태는 추가 하위 그룹 분석을 위해 모든 종양 표본에서 평가됩니다.
연구 유형
등록 (예상)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Wen-Liang Huang
- 전화번호: 0422052121
- 이메일: wlhuang@ever-supreme.com.tw
연구 장소
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Taichung, 대만
- 모병
- China Medical University Hospital
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연락하다:
- Der-Yang Cho
- 전화번호: 886 4 2205 2121
- 이메일: d5057@mail.cmuh.org.tw
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Non-US
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Taichung, Non-US, 대만, 407
- 모병
- Taichung Veterans General Hospital
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연락하다:
- Hsu-Tung Lee
- 전화번호: 5089 886-4-23592525
- 이메일: leesd2001@hotmail.com
-
수석 연구원:
- Hsu-Tung Lee
-
Taoyuan, Non-US, 대만, 333
- 모병
- Chang-Gung Memorial Hospital at Lin-Ko
-
연락하다:
- Chi-Cheng Chuang
- 전화번호: 2412 886-3-3281200
- 이메일: ccc2915@cgmh.org.tw
-
수석 연구원:
- Chi-Cheng Chuang
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
1기(사전심사)
- 환자는 뇌종양 절제 수술 시 20세 이상 75세 이하입니다.
- 새로 진단된 단일, 원발성, WHO 등급 IV, 교모세포종(뇌간 또는 소뇌에 위치하는 경우 제외)이 있는 환자는 개두술 종양 절제를 받을 예정이며 ADCV01 생산을 가능하게 하는 절제된 종양 세포를 보존할 의향이 있습니다.
- 환자는 두개내 이식 요법(예: BCNU 웨이퍼)을 받지 않고 신경 탐색의 도움으로 종양 절제술을 받습니다.
- 하나의 GBM 종양 번호만 있습니다.
- 환자는 정보에 입각한 동의 문서를 이해하고 서명할 수 있어야 하며 연구의 조사 특성을 알고 있어야 합니다.
- 환자는 조사자가 판단한 사전 스크리닝 방문에서 > 12주의 예상 수명을 가집니다.
- 사전 스크리닝 내원 시 활력징후가 안정적이고 KPS ≥ 70인 환자.
사전 스크리닝 방문 시 신장 기능이 적절한 환자:
혈청 크레아티닌 < 1.8 mg/dL; 크레아티닌 청소율 > 30mL/분
사전 스크리닝 방문 시 간 기능이 적절한 환자:
AST, ALT 및 ALP ≤ 3× 정상 상한(ULN); 및 총 빌리루빈 < 3 mg/dL
- 사전 스크리닝 방문에서 프로트롬빈 시간 및 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간 ≤ 1.5× ULN인 환자
사전 스크리닝 및 연구 약물 투여 전 적절한 조혈 기능을 가진 환자
- 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1,000개 세포/μL
- 혈소판 ≥ 100,000 counts/μL
- 총 백혈구(WBC) ≥ 2,000개 세포/μL
- 헤모글로빈 ≥ 8g/dL
가임 가능성이 있는 모든 남성 및 여성 환자(사춘기부터 폐경 후 2년 사이)는 성적 금욕을 실천하고 있어야 하며 스크리닝 전 최소 1개월 동안 의학적으로 허용되는 형태의 피임법을 계속 사용할 의향이 있어야 합니다(이 기간은 경구 피임약 사용의 경우 3개월까지 연장). 환자는 마지막 ADCV01 투여 후 최소 6개월까지 아래와 같이 적절한 피임법을 사용해야 합니다.
- 완전한 금욕(피험자가 선호하고 일상적인 생활 방식과 일치하는 경우. 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 배란 후 열 증상 방법) 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.
- 연구 치료제 투여 최소 6주 전에 여성 불임술(자궁 절제술을 포함하거나 포함하지 않는 외과적 양측 난소 절제술을 받았음) 또는 난관 결찰술. 난소절제술 단독의 경우, 여성의 가임 상태가 호르몬 수치 추적 평가를 통해 확인된 경우에 한함.
- 남성 불임 수술(스크리닝 전 최소 6개월). 연구에 참여하는 여성 피험자의 경우 정관 수술을 받은 남성 파트너가 해당 피험자의 유일한 파트너여야 합니다.
- 다음 나열된 방법 중 두 가지 조합:
(d.1+d.2 또는 d.1+d.3 또는 d.2+d.3): d.1 호르몬 질 링 또는 경피 호르몬 피임과 같이 비슷한 효능(실패율 <1%)을 갖는 경구, 주사 또는 이식 호르몬 피임법 또는 다른 형태의 호르몬 피임법을 사용합니다. d.2 자궁내 장치(IUD) 또는 자궁내 시스템(IUS) 배치. d.3 배리어 피임 방법: 살정제 폼/젤/필름/크림/질 좌약이 포함된 콘돔 또는 폐색 캡(격막 또는 자궁경부/볼트 캡).
환자는 임상 프로토콜에서 계획된 대로 치료 계획을 준수하는 데 동의합니다.
2기(선별/무작위화) 1기의 기준을 충족하는 것 외에도 연구에 남을 자격이 있으려면 다음 기준을 충족해야 합니다.
- 환자의 절제된 뇌종양은 IDH-1 야생형 교모세포종의 병리학적으로 확인된 사례이며, 환자는 스크리닝/무작위화 방문 시 단핵구 수집 성분채집술을 할 의향이 있습니다.
- 스크리닝/무작위 방문에서 환자의 절제된 뇌종양은 낮은 PD-1+/CD8+ 비율(비율 <0.21)로 확인됩니다.
- 신경외과 의사 및/또는 방사선 전문의가 평가한 수술 후 뇌 MRI(수술 후 2일 이내)에서 조영 증강 질량이 25% 미만인 잔여 종양.
제외 기준:
1기(사전심사)
- GBM의 수는 하나 이상입니다.
- 사전 스크리닝 전 4주 이내에 다른 임상시험에 참여한 환자
- ADCV01 또는 그 부형제에 대해 알려진 또는 의심되는 과민증이 있는 환자
- 다카르바진(DTIC) 또는 테모졸로마이드 및 베바시주맙의 약물 성분에 대한 과민 반응(예: 두드러기, 아나필락시스를 포함한 알레르기 반응, 독성 표피 괴사 및 스티븐스-존슨 증후군)의 병력이 있는 환자
- 환자가 급성 전염병 또는 급성 심혈관 질환을 앓고 있는 경우 사전 스크리닝 전 지난 6개월 동안 임상적으로 명백한 심근 부전 또는 심근 경색 이력; 또는 병력에 의해 뒷받침되는 활동성 조절되지 않는 동맥성 고혈압이 있습니다.
- 환자는 임상적으로 현저한 면역 저하 상태(코르티코스테로이드 사용과 관련된 것 제외)를 가지고 있거나 인간 면역결핍 바이러스 양성(항 HIV 및 핵산 검사)이거나 전신 면역 억제 치료가 필요한 의학적 상태입니다.
- 활동성 류마티스 질환 또는 기타 콜라겐 혈관 질환이 있거나 활동성 자가면역 장애 또는 자가면역 신경학적 상태(예: 길랑-바레 증후군)의 알려진 병력이 있는 환자. 백반증, 제1형 진성 당뇨병, 자가면역 상태로 인한 갑상선 기능 저하증이 있고 호르몬 대체 요법만 필요한 환자는 등록이 허용됩니다.
- 전신 요법이 필요한 건선 환자 또는 외부 요인이 있을 때 재발이 예상되는 상태의 환자
- 매독, 급성 HBV, HCV(간염 보균자 제외), HTLV-I/II, CMV 또는 인간 전염성 해면상 뇌병증(TSE)에 대한 위험이 증가한(또는 진단받은) 환자; 크로이츠펠트-야콥병(CJD) 포함
- 출혈 또는 재발성 혈전성 사건과 관련된 응고 장애의 병력이 있는 환자
- 연구 준수를 방해하는 의학적, 사회적 또는 심리적 요인이 있는 환자
- 수유 중이거나 임신 중이거나 임신을 계획 중인 여성 환자
- 어떤 이유로든 MRI를 받을 수 없음
- 사전 스크리닝 전 지난 5년 동안 안정적이지 않은 신경교종 이외의 악성종양 이력(정보동의서 서명일)
조사관이 판단한 바에 따라 임상시험에 참여하기에 적합하지 않은 환자. II기(선별/무작위화)
환자가 다음 기준 중 하나를 충족하는 경우 더 이상 연구에 참여할 자격이 없습니다.
- PD-1+/CD8+ 비율이 0.21 이상인 GBM 환자
- 돌연변이 IDH-1을 가진 GBM 환자
- 수술 전 종양 크기의 25% 이상의 잔여 종양 부피.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 평행한
- 마스킹: 없음
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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다른: 조사 그룹
ADCV01은 환자 자신의 종양 항원에 의해 자극되는 자가 수지상 세포(DC)입니다.
ADCV01의 총 10회 용량(1 mL/dose; 2±0.5 × 10^7 cell/dose)이 시험군에 배정된 환자들에게 투여될 것이다.
ADCV01은 처음 4회 용량 동안 매주 1회 양측 겨드랑이 피하 국소 림프절(부피의 절반인 ADCV01 약 0.5mL)에 투여되고, 다음 2회 치료는 격주로 투여될 것이다.
마지막 4회의 치료는 4주마다 시행됩니다.
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ADCV01의 총 10회 용량(1 mL/dose; 2±0.5 × 10^7 cell/dose)이 시험군에 배정된 환자들에게 투여될 것이다.
ADCV01은 처음 4회 용량 동안 매주 1회 양측 겨드랑이 피하 국소 림프절(부피의 절반인 ADCV01 약 0.5mL)에 투여되고, 다음 2회 치료는 격주로 투여될 것이다.
마지막 4회의 치료는 4주마다 시행됩니다.
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다른: 대조군
기존의 치료(RT 및 화학 요법)는 종양 절제 후에 제공되며, 약 8주 간격으로 후속 평가가 이어집니다.
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ADCV01의 총 10회 용량(1 mL/dose; 2±0.5 × 10^7 cell/dose)이 시험군에 배정된 환자들에게 투여될 것이다.
ADCV01은 처음 4회 용량 동안 매주 1회 양측 겨드랑이 피하 국소 림프절(부피의 절반인 ADCV01 약 0.5mL)에 투여되고, 다음 2회 치료는 격주로 투여될 것이다.
마지막 4회의 치료는 4주마다 시행됩니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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1년 무진행 생존율(PFS) 비율
기간: 객관적인 종양 진행이나 사망 없이 무작위 배정 후 1년 동안 생존한 환자의 비율.
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PFS는 무작위 배정부터 종양의 객관적인 진행 또는 사망 중 먼저 발생하는 시점까지의 시간으로 정의됩니다.
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객관적인 종양 진행이나 사망 없이 무작위 배정 후 1년 동안 생존한 환자의 비율.
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 연구 책임자: Wen-Liang Huang, Ever-Supreme Biotechnology
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ, Belanger K, Brandes AA, Marosi C, Bogdahn U, Curschmann J, Janzer RC, Ludwin SK, Gorlia T, Allgeier A, Lacombe D, Cairncross JG, Eisenhauer E, Mirimanoff RO; European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radiotherapy Groups; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005 Mar 10;352(10):987-96. doi: 10.1056/NEJMoa043330.
- Jan CI, Tsai WC, Harn HJ, Shyu WC, Liu MC, Lu HM, Chiu SC, Cho DY. Predictors of Response to Autologous Dendritic Cell Therapy in Glioblastoma Multiforme. Front Immunol. 2018 May 29;9:727. doi: 10.3389/fimmu.2018.00727. eCollection 2018.
- Han K, Ren M, Wick W, Abrey L, Das A, Jin J, Reardon DA. Progression-free survival as a surrogate endpoint for overall survival in glioblastoma: a literature-based meta-analysis from 91 trials. Neuro Oncol. 2014 May;16(5):696-706. doi: 10.1093/neuonc/not236. Epub 2013 Dec 12.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
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연구 완료 (예상)
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추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- ES-CDCV01-A2201
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약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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