Valutare l'efficacia e la sicurezza di ADCV01 come trattamento aggiuntivo per i pazienti con glioblastoma multiforme primario (GBM)

Criterio di inclusione:

Fase I (pre-screening)

1. Pazienti di età ≥ 20 e ≤ 75 anni sottoposti a intervento chirurgico di resezione del tumore cerebrale.
2. Pazienti con glioblastoma singolo, primario, di grado IV dell'OMS di nuova diagnosi (ad eccezione della localizzazione sul tronco encefalico o sul cervelletto) programmati per essere sottoposti a escissione del tumore da craniotomia e disposti a preservare le cellule tumorali resecate consentendo la produzione di ADCV01.
3. I pazienti vengono sottoposti a resezione del tumore mediante l'ausilio della neuro-navigazione senza ricevere alcuna terapia di impianto intracranico (ad esempio, wafer BCNU).
4. Solo un numero di tumore GBM.
5. I pazienti devono essere in grado di comprendere e firmare i documenti di consenso informato e consapevoli della natura sperimentale dello studio.
6. I pazienti hanno un'aspettativa di vita prevista di> 12 settimane alla visita di pre-screening secondo il giudizio dello sperimentatore.
7. Pazienti con segno vitale stabile e KPS ≥ 70 alla visita di pre-screening.

8. Pazienti con funzionalità renale adeguata alla visita di pre-screening:

   creatinina sierica < 1,8 mg/dL; clearance della creatinina > 30 ml/min

9. Pazienti con funzionalità epatica adeguata alla visita di pre-screening:

   AST, ALT e ALP ≤ 3 × limite superiore della norma (ULN); e bilirubina totale < 3 mg/dL

10. Pazienti con tempo di protrombina e tempo di tromboplastina parziale attivata ≤ 1,5× ULN alla visita di pre-screening

11. Pazienti con adeguata funzione ematopoietica al pre-screening e prima della somministrazione del farmaco in studio

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000 cellule/μL
    2. Piastrine ≥ 100.000 conteggi/μL
    3. Globuli bianchi totali (WBC) ≥ 2.000 cellule/μL
    4. Emoglobina ≥ 8 g/dL

12. Tutti i pazienti maschi e femmine in età fertile (tra la pubertà e 2 anni dopo la menopausa) devono praticare l'astinenza sessuale ed essere disposti a continuare a utilizzare una forma di controllo delle nascite accettabile dal punto di vista medico per almeno 1 mese prima dello screening (tale periodo sarà estendere a 3 mesi per l'uso di contraccettivi orali). I pazienti devono utilizzare metodi contraccettivi appropriati come mostrato di seguito, fino ad almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di somministrazione di ADCV01.

    1. Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, metodi post-ovulazione dei sintomi termici) e l'astinenza non sono metodi accettabili di ontraccezione).
    2. - Sterilizzazione femminile (che ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno 6 settimane prima della somministrazione del trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up.
    3. Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per i soggetti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel soggetto
    4. Combinazione di due qualsiasi dei seguenti metodi elencati:

    (d.1+d.2 o d.1+d.3, o d.2+d.3): d.1 Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o altre forme di contraccezione ormonale di efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica. d.2 Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS). d.3 Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida.

13. I pazienti accettano di essere conformi al piano di trattamento come previsto nel protocollo clinico.

    Fase II (Screening/Randomizzazione) Oltre a soddisfare i criteri della Fase I, devono essere soddisfatti i seguenti criteri per essere idonei a rimanere nello studio.

14. I tumori cerebrali asportati dei pazienti sono casi patologicamente confermati di glioblastoma di tipo selvaggio IDH-1 e i pazienti sono disposti a eseguire l'aferesi di raccolta dei monociti alla visita di screening/randomizzazione.
15. Alla visita di screening/randomizzazione, i tumori cerebrali asportati dei pazienti sono confermati con un basso rapporto PD-1+/CD8+ (rapporto <0,21).
16. Tumore residuo con meno del 25% di massa che migliora il contrasto alla risonanza magnetica cerebrale post-chirurgica (entro 2 giorni dall'intervento) come valutato dal neurochirurgo e/o dal radiologo.

Criteri di esclusione:

Fase I (pre-screening)

1. Il numero di GBM è più di uno
2. Paziente che ha partecipato ad altri studi sperimentali entro 4 settimane prima del pre-screening
3. Pazienti con nota o sospetta ipersensibilità all'ADCV01 o ai suoi eccipienti
4. Pazienti con anamnesi di reazione di ipersensibilità (ad es. orticaria, reazione allergica inclusa anafilassi, necrosi epidermica tossica e sindrome di Stevens-Johnson) alla dacarbazina (DTIC) o a qualsiasi componente dei farmaci temozolomide e bevacizumab
5. Il paziente ha una malattia infettiva acuta o una malattia cardiovascolare acuta; insufficienza miocardica clinicamente manifesta o storia di infarto miocardico negli ultimi 6 mesi prima del pre-screening; o ha un'ipertensione arteriosa incontrollata attiva come supportato dall'anamnesi.
6. - Il paziente ha una condizione immunocompromessa clinicamente significativa (diversa da quella correlata all'uso di corticosteroidi), è positivo al virus dell'immunodeficienza umana (anti-HIV e test dell'acido nucleico) o condizione medica che richiede trattamenti immunosoppressivi sistemici.
7. Paziente con malattia reumatica attiva o altra malattia vascolare del collagene, o è con disturbo autoimmune attivo o anamnesi nota di una condizione neurologica autoimmune (ad esempio, sindrome di Guillain-Barré). Possono iscriversi pazienti con vitiligine, diabete mellito di tipo 1, ipotiroidismo dovuto a condizione autoimmune, che richiedono solo terapia ormonale sostitutiva.
8. Pazienti con psoriasi che richiedono una terapia sistemica o condizioni che si prevede recidiveranno in presenza di un fattore scatenante esterno
9. Paziente con sifilide, HBV acuto, HCV (tranne i portatori di epatite), HTLV-I/II, CMV o un rischio aumentato (o è stato diagnosticato) per l'encefalopatia spongiforme trasmissibile umana (TSE); inclusa la malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJD)
10. Paziente con anamnesi di disturbo della coagulazione associato a sanguinamento o eventi trombotici ricorrenti
11. - Paziente con fattori medici, sociali o psicologici che interferiscono con la compliance dello studio
12. Paziente di sesso femminile che sta allattando, è incinta o sta pianificando una gravidanza
13. Impossibilità di sottoporsi a risonanza magnetica per qualsiasi motivo
14. Storia di tumore maligno diverso dal glioma che non è stabile negli ultimi 5 anni prima del pre-screening (data di firma del modulo di consenso informato)

15. Paziente non idoneo a partecipare allo studio come giudicato dallo sperimentatore. Fase II (screening/randomizzazione)

    Il paziente non sarà più idoneo a partecipare allo studio se soddisfa uno dei seguenti criteri:

16. Pazienti con GBM con elevato rapporto PD-1+/CD8+ ≥ 0,21
17. Pazienti GBM con IDH-1 mutante
18. Volume residuo del tumore superiore al 25% della dimensione del tumore preoperatorio.