Vyhodnoťte účinnost a bezpečnost ADCV01 jako doplňkové léčby u pacientů s primárním multiformním glioblastomem (GBM)

Kritéria pro zařazení:

Fáze I (předběžná kontrola)

1. Pacienti jsou ve věku ≥ 20 a ≤ 75 let při operaci resekce mozkového nádoru.
2. Pacienti s nově diagnostikovaným jednoduchým primárním glioblastomem IV. stupně WHO (kromě lokalizace na mozkovém kmeni nebo cerebellum), u kterých je plánována kraniotomická excize tumoru, a jsou ochotni zachovat resekované tumorové buňky umožňující produkci ADCV01.
3. Pacienti podstupují resekci nádoru pomocí neuronavigace, aniž by dostávali jakékoli intrakraniální implantační terapie (např. BCNU wafer).
4. Pouze jedno číslo nádoru GBM.
5. Pacienti musí být schopni porozumět a podepsat dokumenty s informovaným souhlasem a být si vědomi vyšetřovací povahy studie.
6. Pacienti mají očekávanou délku života > 12 týdnů při návštěvě před screeningem, jak posoudil zkoušející.
7. Pacienti se stabilními vitálními funkcemi a KPS ≥ 70 při návštěvě před screeningem.

8. Pacienti s adekvátní funkcí ledvin při návštěvě před screeningem:

   sérový kreatinin < 1,8 mg/dl; clearance kreatininu > 30 ml/min

9. Pacienti s adekvátní funkcí jater při návštěvě před screeningem:

   AST, ALT a ALP ≤ 3× horní hranice normálu (ULN); a celkový bilirubin < 3 mg/dl

10. Pacienti s protrombinovým časem a aktivovaným parciálním tromboplastinovým časem ≤ 1,5× ULN při návštěvě před screeningem

11. Pacienti s adekvátní hematopoetickou funkcí při prescreeningu a před podáním studované medikace

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000 buněk/μl
    2. Krevní destičky ≥ 100 000 pulsů/μl
    3. Celkový počet bílých krvinek (WBC) ≥ 2 000 buněk/μl
    4. Hemoglobin ≥ 8 g/dl

12. Všichni pacienti mužského a ženského pohlaví s potenciálem otěhotnět (mezi pubertou a 2 roky po menopauze) musí praktikovat sexuální abstinenci a být ochotni nadále používat lékařsky přijatelnou formu antikoncepce alespoň 1 měsíc před screeningem (toto období bude prodloužit na 3 měsíce pro užívání perorální antikoncepce). Pacientky by měly používat vhodnou metodu(y) antikoncepce, jak je uvedeno níže, alespoň 6 měsíců po podání poslední dávky ADCV01.

    1. Úplná abstinence (pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence (např. kalendář, ovulace, tepelné symptomy po ovulaci) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce).
    2. Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň 6 týdnů před podáním studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny.
    3. Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). U ženských subjektů ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto subjektu
    4. Kombinace libovolných dvou z následujících uvedených metod:

    (d.1+d.2 nebo d.1+d.3 nebo d.2+d.3): d.1 Použití perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání <1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce. d.2 Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS). d.3 Bariérové ​​metody antikoncepce: Kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem.

13. Pacienti souhlasí s tím, že budou dodržovat léčebný plán, jak je plánován v klinickém protokolu.

    Fáze II (screening/randomizace) Kromě splnění kritérií ve fázi I by měla být splněna následující kritéria, abyste byli způsobilí pro setrvání ve studii.

14. Resekované mozkové nádory pacientů jsou patologicky potvrzenými případy glioblastomu divokého typu IDH-1 a pacienti jsou ochotni při screeningové/randomizační návštěvě provést aferézu s odběrem monocytů.
15. Při screeningové/randomizační návštěvě se potvrdilo, že resekované mozkové nádory pacientů mají nízký poměr PD-1+/CD8+ (poměr <0,21).
16. Reziduální tumor s méně než 25 % hmoty zvyšující kontrast na MRI mozku po chirurgickém zákroku (do 2 dnů po operaci) podle posouzení neurochirurga a/nebo radiologa.

Kritéria vyloučení:

Fáze I (předběžná kontrola)

1. Počet GBM je více než jeden
2. Pacient, který se účastnil jiných výzkumných studií během 4 týdnů před předběžným screeningem
3. Pacient se známou nebo suspektní přecitlivělostí na ADCV01 nebo jeho pomocné látky
4. Pacient, který má v anamnéze hypersenzitivní reakci (např. kopřivku, alergickou reakci včetně anafylaxe, toxickou epidermální nekrózu a Stevens-Johnsonův syndrom) na dakarbazin (DTIC) nebo kteroukoli složku léků temozolomidu a bevacizumabu
5. Pacient má akutní infekční onemocnění nebo akutní kardiovaskulární onemocnění; klinicky manifestní myokardiální insuficience nebo anamnéza infarktu myokardu během posledních 6 měsíců před prescreeningem; nebo má aktivní nekontrolovanou arteriální hypertenzi potvrzenou anamnézou.
6. Pacient má klinicky významný stav s oslabenou imunitou (jiný než ten, který souvisí s užíváním kortikosteroidů), je pozitivní na virus lidské imunodeficience (anti-HIV a test na nukleové kyseliny) nebo má zdravotní stav vyžadující systémovou imunosupresivní léčbu.
7. Pacient s aktivním revmatickým onemocněním nebo jiným kolagenovým vaskulárním onemocněním nebo s aktivní autoimunitní poruchou nebo známou anamnézou autoimunitního neurologického stavu (např. Guillain-Barreův syndrom). Zapsat se mohou pacienti s vitiligem, diabetes mellitus 1. typu, hypotyreózou v důsledku autoimunitního onemocnění, vyžadující pouze hormonální substituční terapii.
8. Pacienti s psoriázou vyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se očekává, že se budou opakovat v přítomnosti vnějšího spouštěče
9. Pacient se syfilidou, akutní HBV, HCV (kromě přenašečů hepatitidy), HTLV-I/II, CMV nebo se zvýšeným rizikem (nebo bylo diagnostikováno) lidské přenosné spongiformní encefalopatie (TSE); včetně Creutzfeldt-Jakobovy choroby (CJD)
10. Pacient s anamnézou poruchy koagulace spojené s krvácením nebo opakovanými trombotickými příhodami
11. Pacient se zdravotními, sociálními nebo psychologickými faktory, které zasahují do souladu studie
12. Pacientka, která kojí, je těhotná nebo těhotenství plánuje
13. Neschopnost podstoupit MRI z jakéhokoli důvodu
14. Anamnéza jiné malignity než gliomu, která není stabilní v posledních 5 letech před předběžným screeningem (datum podpisu informovaného souhlasu)

15. Pacient podle posouzení zkoušejícího není vhodný k účasti na hodnocení. Fáze II (screening/randomizace)

    Pacient již nebude způsobilý k účasti ve studii, pokud splnil některé z následujících kritérií:

16. GBM pacienti s vysokým poměrem PD-1+/CD8+ ≥ 0,21
17. GBM pacienti s mutantní IDH-1
18. Zbytkový objem nádoru větší než 25 % předoperační velikosti nádoru.