Ocena skuteczności i bezpieczeństwa ADCV01 jako leczenia uzupełniającego u pacjentów z pierwotnym glejakiem wielopostaciowym (GBM)

Kryteria przyjęcia:

Etap I (Przegląd)

1. Pacjenci są w wieku ≥ 20 i ≤ 75 lat w momencie operacji resekcji guza mózgu.
2. Pacjenci z nowo zdiagnozowanym pojedynczym, pierwotnym glejakiem wielopostaciowym stopnia IV wg WHO (z wyjątkiem umiejscowienia na pniu mózgu lub móżdżku) zakwalifikowani do usunięcia guza przez kraniotomię i wyrażają chęć zachowania usuniętych komórek nowotworowych umożliwiających produkcję ADCV01.
3. Pacjenci poddawani są resekcji guza za pomocą neuro-nawigacji bez żadnych wewnątrzczaszkowych terapii implantacyjnych (np. płytki BCNU).
4. Tylko jeden numer guza GBM.
5. Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć i podpisać dokumenty dotyczące świadomej zgody oraz być świadomi eksperymentalnego charakteru badania.
6. Według oceny badacza oczekiwana długość życia pacjentów podczas wizyty przed badaniem przesiewowym wynosi > 12 tygodni.
7. Pacjenci ze stabilną czynnością życiową i KPS ≥ 70 na wizycie wstępnej przesiewowej.

8. Pacjenci z prawidłową czynnością nerek podczas wizyty wstępnej:

   kreatynina w surowicy < 1,8 mg/dl; klirens kreatyniny > 30 ml/min

9. Pacjenci z prawidłową czynnością wątroby podczas wizyty wstępnej:

   AST, ALT i ALP ≤ 3 × górna granica normy (GGN); i bilirubina całkowita < 3 mg/dl

10. Pacjenci z czasem protrombinowym i czasem częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji ≤ 1,5 × ULN podczas wizyty przesiewowej

11. Pacjenci z odpowiednią czynnością układu krwiotwórczego podczas wstępnego badania przesiewowego i przed podaniem badanego leku

    1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1000 komórek/μl
    2. Płytki krwi ≥ 100 000 zliczeń/μl
    3. Całkowita liczba krwinek białych (WBC) ≥ 2000 komórek/μl
    4. Hemoglobina ≥ 8 g/dl

12. Wszyscy pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym (między okresem dojrzewania a 2 latami po menopauzie) muszą praktykować abstynencję seksualną i być gotowi do dalszego stosowania akceptowalnej medycznie metody antykoncepcji przez co najmniej 1 miesiąc przed badaniem przesiewowym (okres ten będzie wydłużyć do 3 miesięcy w przypadku stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych). Pacjentki powinny stosować odpowiednie metody antykoncepcji, jak pokazano poniżej, przez co najmniej 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki ADCV01.

    1. Całkowita abstynencja (gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. Niedopuszczalnymi metodami antykoncepcji są okresowa abstynencja (np. kalendarz, owulacja, objawy termiczne po owulacji) oraz odstawienie).
    2. Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej 6 tygodni przed podaniem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów.
    3. Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). W przypadku kobiet biorących udział w badaniu partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem dla tej osoby
    4. Połączenie dowolnych dwóch z poniższych metod:

    (d.1+d.2 lub d.1+d.3 lub d.2+d.3): d.1 Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń <1%), np. hormonalny pierścień dopochwowy lub hormonalna antykoncepcja przezskórna. d.2 Założenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS). d.3 Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym.

13. Pacjenci zgadzają się przestrzegać planu leczenia zgodnie z protokołem klinicznym.

    Etap II (badanie przesiewowe/randomizacja) Oprócz spełnienia kryteriów etapu I, aby móc pozostać w badaniu, należy spełnić następujące kryteria.

14. Wycięte guzy mózgu pacjentów są patologicznie potwierdzonymi przypadkami glejaka typu dzikiego IDH-1, a pacjenci są chętni do wykonania aferezy pobierania monocytów podczas wizyty przesiewowej/randomizacji.
15. Podczas wizyty skriningowej/randomizacyjnej u pacjentów po resekcji guzów mózgu potwierdzono niski stosunek PD-1+/CD8+ (stosunek <0,21).
16. Resztkowy guz z mniej niż 25% masą wzmacniającą kontrast w pooperacyjnym MRI mózgu (w ciągu 2 dni po operacji) w ocenie neurochirurga i/lub radiologa.

Kryteria wyłączenia:

Etap I (Przegląd)

1. Liczba GBM jest większa niż jeden
2. Pacjent, który brał udział w innych badaniach eksperymentalnych w ciągu 4 tygodni przed wstępnym badaniem przesiewowym
3. Pacjent ze znaną lub podejrzewaną nadwrażliwością na ADCV01 lub jego substancje pomocnicze
4. Pacjent, u którego w wywiadzie wystąpiła reakcja nadwrażliwości (np. pokrzywka, reakcja alergiczna, w tym anafilaksja, toksyczna martwica naskórka i zespół Stevensa-Johnsona) na dakarbazynę (DTIC) lub którykolwiek składnik leków zawierających temozolomid i bewacyzumab
5. Pacjent ma ostrą chorobę zakaźną lub ostrą chorobę sercowo-naczyniową; klinicznie jawna niewydolność mięśnia sercowego lub zawał mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed badaniem wstępnym; lub ma czynne, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, co potwierdza historia medyczna.
6. Pacjent ma klinicznie istotny stan obniżonej odporności (inny niż ten związany ze stosowaniem kortykosteroidów), pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (test na obecność wirusa HIV i kwasu nukleinowego) lub stan chorobowy wymagający ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego.
7. Pacjent z czynną chorobą reumatyczną lub inną chorobą naczyń kolagenowych lub z czynną chorobą autoimmunologiczną lub znaną autoimmunologiczną chorobą neurologiczną w wywiadzie (np. zespół Guillain-Barre). Do badania mogą zgłaszać się osoby z bielactwem, cukrzycą typu 1, niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym, wymagające jedynie hormonalnej terapii zastępczej.
8. Pacjenci z łuszczycą wymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, które mogą nawrócić w obecności czynnika zewnętrznego
9. Pacjent z kiłą, ostrym wirusem HBV, HCV (z wyjątkiem nosicieli wirusowego zapalenia wątroby), HTLV-I/II, CMV lub ze zwiększonym ryzykiem (lub rozpoznaniem) pasażowalnej encefalopatii gąbczastej u ludzi (TSE); w tym choroba Creutzfeldta-Jakoba (CJD)
10. Pacjent z zaburzeniami krzepnięcia w wywiadzie związanymi z krwawieniami lub nawracającymi zdarzeniami zakrzepowymi
11. Pacjent z czynnikami medycznymi, społecznymi lub psychologicznymi zakłócającymi zgodność badania
12. Pacjentka, która karmi piersią, jest w ciąży lub planuje zajść w ciążę
13. Niemożność poddania się MRI z jakiegokolwiek powodu
14. Historia nowotworu innego niż glejak, który nie jest stabilny w ciągu ostatnich 5 lat przed badaniem wstępnym (data podpisania formularza świadomej zgody)

15. Według oceny badacza pacjent nie nadaje się do udziału w badaniu. Etap II (badanie przesiewowe/randomizacja)

    Pacjent nie będzie już kwalifikował się do udziału w badaniu, jeśli spełni którekolwiek z poniższych kryteriów:

16. Pacjenci z GBM z wysokim stosunkiem PD-1+/CD8+ ≥ 0,21
17. Pacjenci z GBM ze zmutowanym IDH-1
18. Resztkowa objętość guza większa niż 25% przedoperacyjnej wielkości guza.