Evalueer de werkzaamheid en veiligheid van ADCV01 als aanvullende behandeling voor patiënten met primair glioblastoom multiforme (GBM)

Inclusiecriteria:

Fase I (voorscreening)

1. Patiënten zijn ≥ 20 en ≤ 75 jaar bij een hersentumorresectieoperatie.
2. Patiënten met nieuw gediagnosticeerd enkelvoudig, primair, WHO-graad IV glioblastoom (behalve lokalisatie op hersenstam of cerebellum) gepland voor craniotomie-tumorexcisie en bereid om de gereseceerde tumorcellen te behouden die de productie van ADCV01 mogelijk maken.
3. Patiënten ondergaan tumorresectie met behulp van neuronavigatie zonder intracraniale implantatietherapieën te ontvangen (bijv. BCNU-wafer).
4. Slechts één GBM-tumornummer.
5. Patiënten moeten de geïnformeerde toestemmingsdocumenten kunnen begrijpen en ondertekenen en zich bewust zijn van het onderzoekskarakter van het onderzoek.
6. Patiënten hebben een verwachte levensverwachting van > 12 weken bij het bezoek voorafgaand aan de screening, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
7. Patiënten met een stabiele vitale functie en KPS ≥ 70 bij het pre-screeningsbezoek.

8. Patiënten met een adequate nierfunctie bij het pre-screeningsbezoek:

   serumcreatinine < 1,8 mg/dL; creatinineklaring > 30 ml/min

9. Patiënten met een adequate leverfunctie bij het pre-screeningsbezoek:

   AST, ALT en ALP ≤ 3× bovengrens van normaal (ULN); en totaal bilirubine < 3 mg/dL

10. Patiënten met protrombinetijd en geactiveerde partiële tromboplastinetijd ≤ 1,5 × ULN bij het pre-screeningsbezoek

11. Patiënten met een adequate hematopoëtische functie bij de prescreening en vóór toediening van onderzoeksmedicatie

    1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.000 cellen/μL
    2. Bloedplaatjes ≥ 100.000 tellingen/μL
    3. Totaal aantal witte bloedcellen (WBC) ≥ 2.000 cellen/μL
    4. Hemoglobine ≥ 8 g/dl

12. Alle mannelijke en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden (tussen de puberteit en 2 jaar na de menopauze) moeten seksuele onthouding beoefenen en bereid zijn een medisch aanvaardbare vorm van anticonceptie te blijven gebruiken gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan de screening (die periode zal verlengen tot 3 maanden voor gebruik van orale anticonceptiva). De patiënten dienen geschikte anticonceptiemethode(n) te gebruiken, zoals hieronder weergegeven, tot ten minste 6 maanden na de laatste dosis ADCV01.

    1. Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. Periodieke onthouding (bijv. kalender, ovulatie, post-ovulatiemethodes met thermische symptomen) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden).
    2. Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie ondergaan) of afbinden van de eileiders ten minste 6 weken vóór toediening van de onderzoeksbehandeling. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.
    3. Mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening). Voor vrouwelijke proefpersonen in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die proefpersoon
    4. Combinatie van twee van de volgende vermelde methoden:

    (d.1+d.2 of d.1+d.3, of d.2+d.3): d.1 Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage <1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie. d.2 Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS). d.3 Barrièremethoden van anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil.

13. Patiënten stemmen ermee in zich te houden aan het behandelplan zoals gepland in het klinische protocol.

    Fase II (Screening/Randomisatie) Naast het voldoen aan de criteria in Fase I, moet aan de volgende criteria worden voldaan om in aanmerking te komen om in het onderzoek te blijven.

14. De gereseceerde hersentumoren van patiënten zijn pathologisch bevestigde gevallen van het IDH-1 wildtype glioblastoom, en patiënten zijn bereid om monocyt-verzamelende aferese uit te voeren tijdens het screening-/randomisatiebezoek.
15. Bij het screenings-/randomisatiebezoek wordt bevestigd dat de gereseceerde hersentumoren van patiënten een lage PD-1+/CD8+-ratio hebben (ratio <0,21).
16. Resttumor met minder dan 25% contrastversterkende massa op postoperatieve hersen-MRI (binnen 2 dagen na operatie) zoals beoordeeld door de neurochirurg en/of radioloog.

Uitsluitingscriteria:

Fase I (voorscreening)

1. Het aantal GBM is meer dan één
2. Patiënt die binnen 4 weken voorafgaand aan prescreening heeft deelgenomen aan andere onderzoeken
3. Patiënt met bekende of vermoede overgevoeligheid voor ADCV01 of zijn hulpstoffen
4. Patiënt met een voorgeschiedenis van overgevoeligheidsreacties (bijv. urticaria, allergische reacties waaronder anafylaxie, toxische epidermale necrose en Stevens-Johnson-syndroom) op dacarbazine (DTIC) of op een van de bestanddelen van medicijnen van temozolomide en bevacizumab
5. Patiënt heeft een acute infectieziekte of acute hart- en vaatziekten; klinisch manifeste myocardinsufficiëntie of voorgeschiedenis van myocardinfarct gedurende de laatste 6 maanden voorafgaand aan prescreening; of heeft actieve ongecontroleerde arteriële hypertensie zoals ondersteund door medische geschiedenis.
6. Patiënt heeft een klinisch significante immuungecompromitteerde aandoening (anders dan gerelateerd aan het gebruik van corticosteroïden), is positief voor het humaan immunodeficiëntievirus (anti-hiv- en nucleïnezuurtest) of heeft een medische aandoening die systemische immuunonderdrukkende behandelingen vereist.
7. Patiënt met een actieve reumatische aandoening of een andere vasculaire collageenaandoening, of met een actieve auto-immuunziekte of een bekende voorgeschiedenis van een auto-immuun neurologische aandoening (bijv. syndroom van Guillain-Barré). Patiënten met vitiligo, diabetes mellitus type 1, hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte, die alleen hormoonvervangingstherapie nodig hebben, mogen zich inschrijven.
8. Patiënten met psoriasis die systemische therapie nodig hebben, of aandoeningen die naar verwachting zullen terugkeren in aanwezigheid van een externe trigger
9. Patiënt met syfilis, acute HBV, HCV (behalve dragers van hepatitis), HTLV-I/II, CMV, of een verhoogd risico (of is gediagnosticeerd) voor humane overdraagbare spongiforme encefalopathie (TSE); waaronder de ziekte van Creutzfeldt-Jakob (CJD)
10. Patiënt met een voorgeschiedenis van stollingsstoornis geassocieerd met bloeding of terugkerende trombotische voorvallen
11. Patiënt met medische, sociale of psychologische factoren die de naleving van het onderzoek belemmeren
12. Vrouwelijke patiënt die borstvoeding geeft, zwanger is of van plan is zwanger te worden
13. Onvermogen om om welke reden dan ook een MRI te ondergaan
14. Geschiedenis van maligniteit anders dan glioom die niet stabiel is in de afgelopen 5 jaar voorafgaand aan pre-screening (datum ondertekening toestemmingsformulier)

15. Patiënt niet geschikt om deel te nemen aan het onderzoek, zoals beoordeeld door de onderzoeker. Fase II (screening/randomisatie)

    De patiënt komt niet langer in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als hij/zij aan een van de volgende criteria voldoet:

16. GBM-patiënten met een hoge PD-1+/CD8+-ratio ≥ 0,21
17. GBM-patiënten met mutant IDH-1
18. Resttumorvolume meer dan 25% van de preoperatieve tumorgrootte.