Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von ADCV01 als Zusatzbehandlung für Patienten mit primärem Glioblastoma multiforme (GBM).

Einschlusskriterien:

Stufe I (Vorscreening)

1. Die Patienten sind zum Zeitpunkt der Hirntumorresektion ≥ 20 und ≤ 75 Jahre alt.
2. Patienten mit neu diagnostiziertem einzelnem primärem Glioblastom WHO-Grad IV (mit Ausnahme der Lokalisation im Hirnstamm oder Kleinhirn), bei denen eine Kraniotomie-Tumorexzision geplant ist, und die bereit sind, die resezierten Tumorzellen zu erhalten, um die Produktion von ADCV01 zu ermöglichen.
3. Die Patienten werden mittels Neuronavigation einer Tumorresektion unterzogen, ohne intrakranielle Implantationstherapien (z. B. BCNU-Wafer) zu erhalten.
4. Nur eine GBM-Tumornummer.
5. Die Patienten müssen in der Lage sein, die Einverständniserklärungen zu verstehen und zu unterschreiben und sich des Forschungscharakters der Studie bewusst zu sein.
6. Nach Einschätzung des Prüfarztes haben die Patienten beim Voruntersuchungstermin eine erwartete Lebenserwartung von > 12 Wochen.
7. Patienten mit stabiler Vitalfunktion und KPS ≥ 70 beim Besuch vor dem Screening.

8. Patienten mit ausreichender Nierenfunktion beim Voruntersuchungstermin:

   Serumkreatinin < 1,8 mg/dl; Kreatinin-Clearance > 30 ml/min

9. Patienten mit ausreichender Leberfunktion beim Voruntersuchungstermin:

   AST, ALT und ALP ≤ 3 × Obergrenze des Normalwerts (ULN); und Gesamtbilirubin < 3 mg/dL

10. Patienten mit Prothrombinzeit und aktivierter partieller Thromboplastinzeit ≤ 1,5 × ULN beim Besuch vor dem Screening

11. Patienten mit ausreichender hämatopoetischer Funktion beim Vorscreening und vor Verabreichung der Studienmedikation

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000 Zellen/μl
    2. Blutplättchen ≥ 100.000 Zählungen/μl
    3. Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) ≥ 2.000 Zellen/μl
    4. Hämoglobin ≥ 8 g/dl

12. Alle männlichen und weiblichen Patienten im gebärfähigen Alter (zwischen der Pubertät und 2 Jahre nach der Menopause) müssen sexuelle Abstinenz praktizieren und bereit sein, mindestens 1 Monat vor dem Screening weiterhin eine medizinisch akzeptable Form der Empfängnisverhütung anzuwenden (dieser Zeitraum wird bei oraler Kontrazeption auf 3 Monate verlängern). Die Patientinnen sollten bis mindestens 6 Monate nach der letzten Gabe von ADCV01 eine oder mehrere geeignete Verhütungsmethoden wie unten angegeben anwenden.

    1. Vollständige Abstinenz (wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, thermische Symptome nach dem Eisprung) und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung).
    2. Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens 6 Wochen vor Verabreichung der Studienbehandlung. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
    3. Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Bei weiblichen Probanden in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Probanden sein
    4. Kombination von zwei beliebigen der nachfolgend aufgeführten Methoden:

    (d.1+d.2 oder d.1+d.3, oder d.2+d.3): d.1 Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder anderen Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormon-Kontrazeption. d.2 Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS). d.3 Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Wölbungskappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen.

13. Die Patienten stimmen zu, den im klinischen Protokoll vorgesehenen Behandlungsplan einzuhalten.

    Phase II (Screening/Randomisierung) Zusätzlich zur Erfüllung der Kriterien in Phase I sollten die folgenden Kriterien erfüllt sein, um für den Verbleib in der Studie in Frage zu kommen.

14. Die resezierten Hirntumoren der Patienten sind pathologisch bestätigte Fälle des IDH-1-Wildtyp-Glioblastoms, und die Patienten sind bereit, beim Screening-/Randomisierungsbesuch eine Apherese zum Sammeln von Monozyten durchzuführen.
15. Beim Screening-/Randomisierungsbesuch wird bestätigt, dass die resezierten Hirntumoren der Patienten ein niedriges PD-1+/CD8+-Verhältnis aufweisen (Verhältnis < 0,21).
16. Resttumor mit weniger als 25 % kontrastverstärkender Masse im postoperativen Gehirn-MRT (innerhalb von 2 Tagen nach der Operation), wie vom Neurochirurgen und/oder Radiologen beurteilt.

Ausschlusskriterien:

Stufe I (Vorscreening)

1. Die Anzahl der GBM ist größer als eins
2. Patient, der innerhalb von 4 Wochen vor dem Vorscreening an anderen Prüfstudien teilgenommen hat
3. Patient mit bekannter oder vermuteter Überempfindlichkeit gegen ADCV01 oder seine Hilfsstoffe
4. Patienten mit einer Vorgeschichte von Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Urtikaria, allergische Reaktion einschließlich Anaphylaxie, toxische epidermale Nekrose und Stevens-Johnson-Syndrom) auf Dacarbazin (DTIC) oder irgendwelche Bestandteile von Medikamenten von Temozolomid und Bevacizumab
5. Der Patient hat eine akute Infektionskrankheit oder eine akute Herz-Kreislauf-Erkrankung; klinisch manifeste Myokardinsuffizienz oder Myokardinfarkt in der Vorgeschichte in den letzten 6 Monaten vor dem Vorscreening; oder hat eine aktive unkontrollierte arterielle Hypertonie, wie durch die Krankengeschichte gestützt.
6. Der Patient hat einen klinisch signifikanten immungeschwächten Zustand (außer dem, der mit der Verwendung von Kortikosteroiden zusammenhängt), ist positiv auf das humane Immundefizienzvirus (Anti-HIV- und Nukleinsäuretest) oder ein medizinischer Zustand, der eine systemische immunsuppressive Behandlung erfordert.
7. Patient mit aktiver rheumatischer Erkrankung oder einer anderen kollagenen Gefäßerkrankung oder mit aktiver Autoimmunerkrankung oder bekannter Vorgeschichte einer neurologischen Autoimmunerkrankung (z. B. Guillain-Barré-Syndrom). Patienten mit Vitiligo, Diabetes mellitus Typ 1, Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur eine Hormonersatztherapie benötigen, dürfen sich anmelden.
8. Patienten mit Psoriasis, die eine systemische Therapie benötigen, oder Erkrankungen, bei denen erwartet wird, dass sie bei Vorliegen eines externen Auslösers wieder auftreten
9. Patient mit Syphilis, akutem HBV, HCV (außer Hepatitis-Trägern), HTLV-I/II, CMV oder einem erhöhten Risiko (oder wurde diagnostiziert) für humane übertragbare spongiforme Enzephalopathie (TSE); einschließlich Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJD)
10. Patient mit Gerinnungsstörung in der Vorgeschichte in Verbindung mit Blutungen oder wiederkehrenden thrombotischen Ereignissen
11. Patient mit medizinischen, sozialen oder psychologischen Faktoren, die die Einhaltung der Studie beeinträchtigen
12. Weibliche Patientin, die stillt, schwanger ist oder schwanger werden möchte
13. Unfähigkeit, sich aus irgendeinem Grund einer MRT zu unterziehen
14. Vorgeschichte einer anderen Malignität als Gliom, die in den letzten 5 Jahren vor dem Vorscreening nicht stabil war (Unterschriftsdatum der Einverständniserklärung)

15. Der Patient ist nach Einschätzung des Prüfarztes nicht für die Teilnahme an der Studie geeignet. Stufe II (Screening/Randomisierung)

    Der Patient kann nicht mehr an der Studie teilnehmen, wenn er/sie eines der folgenden Kriterien erfüllt:

16. GBM-Patienten mit hohem PD-1+/CD8+-Verhältnis ≥ 0,21
17. GBM-Patienten mit mutiertem IDH-1
18. Resttumorvolumen mehr als 25 % der präoperativen Tumorgröße.