Avaliar a eficácia e a segurança do ADCV01 como tratamento complementar para pacientes com glioblastoma multiforme primário (GBM)

Critério de inclusão:

Fase I (Pré-triagem)

1. Os pacientes têm ≥ 20 e ≤ 75 anos de idade na cirurgia de ressecção do tumor cerebral.
2. Pacientes com glioblastoma único, primário, grau IV da OMS recém-diagnosticado (exceto para localização no tronco cerebral ou cerebelo) agendados para passar por excisão tumoral por craniotomia e estão dispostos a preservar as células tumorais ressecadas, permitindo a produção de ADCV01.
3. Os pacientes são submetidos à ressecção do tumor por meio de neuronavegação sem receber nenhuma terapia de implantação intracraniana (por exemplo, bolacha BCNU).
4. Apenas um número de tumor GBM.
5. Os pacientes devem ser capazes de entender e assinar os documentos de consentimento informado e estar cientes da natureza investigativa do estudo.
6. Os pacientes têm a expectativa de vida esperada de > 12 semanas na visita de pré-triagem, conforme julgado pelo investigador.
7. Pacientes com sinal vital estável e KPS ≥ 70 na visita pré-triagem.

8. Pacientes com função renal adequada na visita pré-triagem:

   creatinina sérica < 1,8 mg/dL; depuração de creatinina > 30 mL/min

9. Pacientes com função hepática adequada na visita pré-triagem:

   AST, ALT e ALP ≤ 3× limite superior do normal (LSN); e bilirrubina total < 3 mg/dL

10. Pacientes com tempo de protrombina e tempo de tromboplastina parcial ativada ≤ 1,5 × LSN na visita pré-triagem

11. Pacientes com função hematopoiética adequada na pré-triagem e antes da administração da medicação do estudo

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.000 células/μL
    2. Plaquetas ≥ 100.000 contagens/μL
    3. Total de glóbulos brancos (WBC) ≥ 2.000 células/μL
    4. Hemoglobina ≥ 8 g/dL

12. Todos os pacientes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar (entre a puberdade e 2 anos após a menopausa) devem praticar abstinência sexual e estar dispostos a continuar a usar uma forma medicamente aceitável de controle de natalidade por pelo menos 1 mês antes da triagem (esse período será estender a 3 meses para uso de contraceptivos orais). As pacientes devem usar método(s) contraceptivo(s) adequado(s) conforme demonstrado abaixo, até pelo menos 6 meses após a última dose da administração de ADCV01.

    1. Abstinência total (quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos pós-ovulação de sintomas térmicos) e retirada não são métodos aceitáveis ​​de contracepção).
    2. Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos 6 semanas antes da administração do tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento.
    3. Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para sujeitos do sexo feminino no estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro para esse sujeito
    4. Combinação de quaisquer dois dos seguintes métodos listados:

    (d.1+d.2 ou d.1+d.3, ou d.2+d.3): d.1 Uso de métodos hormonais orais, injetados ou implantados de contracepção ou outras formas de contracepção hormonal que tenham eficácia comparável (taxa de falha <1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica. d.2 Colocação de dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU). d.3 Métodos de barreira de contracepção: Preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida.

13. Os pacientes concordam em cumprir o plano de tratamento conforme planejado no protocolo clínico.

    Estágio II (Triagem/Randomização) Além de preencher os critérios do Estágio I, os seguintes critérios devem ser atendidos para serem elegíveis para permanecer no estudo.

14. Os tumores cerebrais ressecados dos pacientes são casos patologicamente confirmados do glioblastoma de tipo selvagem IDH-1, e os pacientes estão dispostos a fazer aférese para coleta de monócitos na visita de triagem/randomização.
15. Na visita de triagem/randomização, os tumores cerebrais ressecados dos pacientes são confirmados com baixa relação PD-1+/CD8+ (relação <0,21).
16. Tumor residual com menos de 25% de massa com realce de contraste na ressonância magnética cerebral pós-cirúrgica (dentro de 2 dias após a operação), conforme avaliado pelo neurocirurgião e/ou radiologista.

Critério de exclusão:

Fase I (Pré-triagem)

1. O número de GBM é maior que um
2. Paciente que participou de outros estudos investigativos nas 4 semanas anteriores à pré-triagem
3. Paciente com hipersensibilidade conhecida ou suspeita ao ADCV01 ou seus excipientes
4. Paciente com histórico de reação de hipersensibilidade (por exemplo, urticária, reação alérgica incluindo anafilaxia, necrose epidérmica tóxica e síndrome de Stevens-Johnson) à dacarbazina (DTIC) ou a qualquer componente dos medicamentos temozolomida e bevacizumabe
5. O paciente tem doença infecciosa aguda ou doença cardiovascular aguda; insuficiência miocárdica clinicamente manifesta ou história de infarto do miocárdio durante os últimos 6 meses antes da pré-triagem; ou tem hipertensão arterial ativa não controlada, conforme comprovado pelo histórico médico.
6. O paciente tem condição imunocomprometida clinicamente significativa (além daquela relacionada ao uso de corticosteróides), é positivo para o vírus da imunodeficiência humana (anti-HIV e teste de ácido nucleico) ou condição médica que requer tratamentos imunossupressores sistêmicos.
7. Paciente com doença reumática ativa ou outra doença vascular do colágeno, ou com distúrbio autoimune ativo ou história conhecida de uma condição neurológica autoimune (por exemplo, síndrome de Guillain-Barre). Pacientes com vitiligo, diabetes mellitus tipo 1, hipotireoidismo devido a condição autoimune, que requerem apenas terapia de reposição hormonal, podem se inscrever.
8. Pacientes com psoríase que necessitam de terapia sistêmica ou condições com recorrência esperada na presença de um gatilho externo
9. Paciente com sífilis, HBV aguda, HCV (exceto portadores de hepatite), HTLV-I/II, CMV, ou um risco aumentado (ou foi diagnosticado) para encefalopatia espongiforme transmissível humana (TSE); incluindo a doença de Creutzfeldt-Jakob (CJD)
10. Paciente com histórico de distúrbio de coagulação associado a sangramento ou eventos trombóticos recorrentes
11. Paciente com fatores médicos, sociais ou psicológicos que interferem na adesão ao estudo
12. Paciente do sexo feminino que está amamentando, grávida ou planeja engravidar
13. Incapacidade de se submeter a ressonância magnética por qualquer motivo
14. História de malignidade diferente de glioma que não é estável nos últimos 5 anos antes da pré-triagem (data de assinatura do formulário de consentimento informado)

15. O paciente não é adequado para participar do estudo, conforme julgado pelo investigador. Estágio II (Triagem/Randomização)

    O paciente não será mais elegível para participar do estudo se atender a qualquer um dos seguintes critérios:

16. Pacientes com GBM com alta razão PD-1+/CD8+ ≥ 0,21
17. Pacientes com GBM com IDH-1 mutante
18. Volume tumoral residual superior a 25% do tamanho do tumor pré-operatório.