腎移植レシピエントにおけるPDE5iの使用

1. 目的 腎虚血再灌流障害 (IRI) は、多因子メカニズムの結果です。 虚血中、腎臓は血流、酸素供給、および栄養素の減少を受けます。 これにより、窒素廃棄物が蓄積されます（つまり、 クレアチニンおよび血中尿素窒素）は、虚血の程度と期間に応じて、細胞の損傷につながる可能性があります。 さらに、腎臓が再灌流されると、活性酸素ラジカルと炎症プロセスによって引き起こされる追加の損傷があります。

   IRI は、外傷、ショック、敗血症、腎移植、心臓血管手術、腎部分切除術、およびその他の泌尿器科の合併症など、さまざまな症状の症状に共通する特徴です。 さらに、腎臓の IRI は、特に急性腎障害 (AKI)、急性腎不全 (ARF)、およびその後の慢性腎不全につながる可能性があります。 腎移植の文脈では、IRI は原発性機能障害、遅発性移植片障害、急性拒絶反応の増加、および同種移植片の機能障害に関連しています。 初期の再灌流中に血管拡張を増加させるように設計された介入は、移植された腎臓への血流を改善することにより、IRI の影響を軽減できると仮定されています。

   クエン酸シルデナフィル (バイアグラ) やタダラフィルなどのホスホジエステラーゼ 5 (PDE5) 阻害剤は、勃起不全 (ED) や肺高血圧症の治療に一般的に使用される薬です。 これらの薬は、サイクリックグアノシン一リン酸（cGMP）のレベルを上げることで、一酸化窒素（NO）の分解を防ぎます。 平滑筋の弛緩と全身の血管拡張を引き起こすことに加えて、NO と cGMP はどちらも IRI の範囲を減らすのに役立つと考えられています。 NO には保護的な血管拡張効果があります。一方、cGMP は、好中球の脱顆粒を引き起こし、血小板凝集を阻害し、細胞内カルシウム レベルを調節し、ミトコンドリアの K+ATP チャネルを開く体内の重要なメディエーターです。

   腎臓の IRI を予防するための前処理としての PDE5 阻害剤の使用を支持する多くの異なる研究が行われています。 特に、シルデナフィルの抗酸化、抗炎症、および抗アポトーシス特性は、一部の腎損傷モデルで腎保護的であることが示されています。 ただし、文献の大部分は動物研究に基づいています。ヒト腎移植における PDE5 阻害剤の臨床使用に関する情報はほとんどありません。 以前の研究では、これらの薬剤は、透析を受けている人や腎移植を受けた人 (術後 6 か月以上) を含む重大な併存疾患を持つインポテンツの男性にとって安全であることが証明されています。 彼らはまた、シルデナフィルが免疫抑制剤に影響を与えないことを証明しました (すなわち. タクロリムスおよびシクロスポリン)、これらの薬物は共通の排出経路を共有しているにもかかわらず。シルデナフィルを投与しても、タクロリムスの薬物動態、トラフ値、および半減期は大幅に変化しません。 しかし、タクロリムスは、両方を一緒に投与すると、シルデナフィルの薬物動態 (Cmax と半減期の増加) を変化させます。

   これらの研究は、PDE5阻害剤が腎保護的であり、一般的に忍容性が高く、免疫抑制剤に影響を与えないことを証明しています. しかし、彼らが示していないのは、ヒト腎移植の初期に投与された PDE5 阻害剤の効果と、移植された腎臓に対するそれらの効果です。 私たちの研究は、移植された同種移植片に対する初期の影響におけるシルデナフィルの周術期投与の有用性を調べることによって、これを修正しようとします.

2. 仮説 A.) 周術期に投与される PDE5 阻害剤は、虚血再灌流障害を減少させ、その結果、移植された腎臓の機能を改善します。

3. 正当化 2018 年には、バンクーバー総合病院 (VGH) の腎臓移植プログラムによって 133 件の移植が行われました。 これらの腎臓のうち 38 は生体ドナー (LD) からのもので、残りの 95 は死体からの提供でした。 このデータは、腎移植の大部分が、LD ではなく、死亡したドナー (DD) からの腎臓を使用して行われていることを裏付けています。 ただし、これらの提供された臓器の品質は大幅に異なる可能性があり、DD 臓器は LD に比べて転帰が悪い可能性が高くなります。 これは、血液循環が停止した後に DD の腎臓が温虚血 (WIT) になり、臓器を維持するための低体温条件にさらされると冷虚血 (CIT) になるためです。 WIT と CIT の複合効果は、細胞損傷を引き起こし、腎血流を損ない、原発性腎機能障害、移植片不全の遅延、急性拒絶反応の増加、および同種移植片機能不全を引き起こす可能性があります。 血管拡張によるこの重要な段階での腎灌流の増加は、調達と移植のこれらの悪影響のいくつかを打ち消す可能性があります

   ドナーの死の正確な原因により、DD 腎臓には多くの不均一性があります。 循環死後の提供 (DCD) は、脳死後の提供 (DBD) とは対照的に、腎移植では移植片機能遅延 (DGF) の可能性が高くなります。 DGF は、移植の最初の週に透析が必要と定義されています。 これは、DCD や拡張基準 (ECD) の死体移植などの限界ドナー臓器によく見られ、移植片機能の遅延や移植片機能の遅延の素因となる可能性があり、それ自体が急性拒絶反応の発生率の増加と予後不良に関連しています。 私たちの研究は、DCD移植とDBD移植の両方を調べて、PDE5阻害剤がDD腎臓の移植機能にプラスの影響を与えることができるかどうかを判断することを目的としています.

4. 目的 A) 腎移植レシピエント (RTR) における PDE5 阻害剤の周術期投与の有用性を測定する

5. Research Design DRUG CHOICE シルデナフィルは、PDE5 阻害剤の中で最も長い安全性記録を持っています。 さらに、IRI 研究ではより強力な効果があることが示されています。 1日2回50mgの用量は、勃起不全（ED）の患者に与えられる標準用量です.

   方法 書面によるインフォームド コンセントを与えた患者には、ランダムに生成されたサブジェクト ID が与えられます。この ID は、個人を特定する情報のいかなる側面からも、操作に関する詳細からも導出されません。 この被験者 ID は、個人の健康番号とともにマスター リストに保存され、患者を識別する一意の方法として機能します。

   患者は、コントロール（PDE5阻害剤なし）または介入（シルデナフィル）グループのいずれかにランダムに割り当てられます。 対照群は標準治療を受ける。 介入グループは、シルデナフィル投与を除いて、すべての能力で標準的なケアを受けます。 最初の投与量 (50mg) は、手術の 1 時間前に投与されます。 患者にはシルデナフィルを 1 日 2 回、移植後 3 日まで投与します。

   データは収集され、暗号化されたオフィス専用のハード ドライブに保存されます。 人口統計 (性別、民族、年齢など) と術後の結果 (腎機能、すべての原因となる 90 日間の周術期の罹患率と死亡率、術後の合併症、入院期間) に関する情報は、パスワードで保護されたすべての患者について記録されます。エクセルファイル。

   結果 術中、術後、および 90 日間のフォローアップを含む結果が評価されます。 術中: xxxx、xxxx、xxx、xxx。 術後: 腎機能、xxxx、xxx、xxx、xxx を含むすべての 90 日間の周術期の結果。 タイムゼロ生検はルーチンとして行われ、同様に考慮されます。 腎機能は、入院中の毎日の血液検査、最初の 4 週間は週 2 回、5 ～ 8 週までは週 1 回、9 ～ 12 週までは 2 週間ごとに測定されます。 これは、プログラムにおける標準的なケアのフォローアップです。 すべての情報は通常、このスケジュールで移植患者のために収集され、患者側に余分な時間や不快感を与える必要はありません。

6. 統計分析 この調査では、カイ 2 乗法を使用してカテゴリ データを分析し、グループ間の t 検定を使用して連続変数を分析します。 P 値 < 0.05 は、統計的に有意と見なされます。

この研究では、彼の研究者は、DCD 移植と DBD 移植を受ける患者を 50/50 に分割し、対照群と実験群を 1:1 に分割して n=100 を提案しています。 したがって、DCD実験、DCDコントロール、DBD実験、およびDBDコントロールの各アームには25人の患者がいます。 VGH 腎臓移植プログラムは、2018 年に 133 件の移植を完了しました。 このうち、95 件が死体移植でした。 将来、受信者の 50% が参加して同様の数値が得られると仮定すると、適切な統計分析に必要なデータを収集するには約 2 年かかります。