Zastosowanie PDE5i u biorców przeszczepu nerki

1. Przeznaczenie Urazy niedokrwienno-reperfuzyjne nerek (IRI) są wynikiem wieloczynnikowych mechanizmów. Podczas niedokrwienia nerka podlega zmniejszonemu przepływowi krwi, dostarczaniu tlenu i składników odżywczych. Prowadzi to do gromadzenia się azotowych produktów odpadowych (tj. kreatyniny i azotu mocznikowego we krwi), które mogą prowadzić do uszkodzenia komórek, w zależności od rozległości i czasu trwania niedokrwienia. Ponadto podczas reperfuzji nerki dochodzi do dodatkowych uszkodzeń spowodowanych reaktywnymi rodnikami tlenowymi i procesami zapalnymi.

   IRI jest częstą cechą prezentacji różnorodnych prezentacji: uraz, wstrząs, posocznica, przeszczep nerki, chirurgia sercowo-naczyniowa, częściowa nefrektomia i inne powikłania urologiczne. Ponadto IRI nerki w szczególności może prowadzić do ostrego uszkodzenia nerek (AKI), ostrej niewydolności nerek (ARF), a następnie przewlekłej niewydolności nerek. W kontekście przeszczepu nerki, IRI wiąże się z pierwotną niefunkcją, opóźnioną niewydolnością przeszczepu, zwiększonym ostrym odrzucaniem i dysfunkcją alloprzeszczepu. Postulowano, że interwencje mające na celu zwiększenie rozszerzenia naczyń podczas wczesnej reperfuzji mogą zmniejszać skutki IRI poprzez poprawę przepływu krwi do przeszczepionej nerki.

   Inhibitory fosfodiesterazy-5 (PDE5), takie jak cytrynian syldenafilu (Viagra) i tadalafil, są lekami powszechnie stosowanymi w leczeniu zaburzeń erekcji (ED) i nadciśnienia płucnego. Leki te zapobiegają rozkładowi tlenku azotu (NO) poprzez zwiększenie poziomu cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP). Oprócz powodowania rozluźnienia mięśni gładkich i rozszerzenia naczyń ogólnoustrojowych, uważa się, że zarówno NO, jak i cGMP pomagają zmniejszyć zakres IRI. NO ma ochronne działanie rozszerzające naczynia krwionośne; podczas gdy cGMP jest ważnym mediatorem w organizmie, który powoduje degranulację neutrofili, hamuje agregację płytek krwi, reguluje wewnątrzkomórkowy poziom wapnia i otwiera mitochondrialne kanały K+ATP.

   Przeprowadzono szereg różnych badań, które potwierdzają stosowanie inhibitorów PDE5 jako leczenia wstępnego w celu zapobiegania IRI w nerkach. W szczególności wykazano, że właściwości przeciwutleniające, przeciwzapalne i przeciwapoptotyczne syldenafilu są renoprotekcyjne w niektórych modelach uszkodzenia nerek. Jednak większość literatury opiera się na badaniach na zwierzętach; istnieje bardzo niewiele informacji na temat klinicznego zastosowania inhibitorów PDE5 podczas przeszczepu nerki u ludzi. Wcześniejsze badania dowiodły, że leki te są bezpieczne dla impotentnych mężczyzn z poważnymi chorobami współistniejącymi, w tym dializowanych i tych, którzy przeszli przeszczep nerki (> 6 miesięcy po operacji). Udowodnili również, że sildenafil nie wpływa na leki immunosupresyjne (tj. takrolimus i cyklosporyna), mimo że leki te mają wspólną drogę eliminacji; Farmakokinetyka takrolimusu, minimalne stężenia i okres półtrwania nie zmieniają się istotnie po podaniu z syldenafilem. Jednak takrolimus zmienia farmakokinetykę (zwiększenie Cmax i okresu półtrwania) syldenafilu, gdy oba są podawane razem.

   Badania te dowodzą, że inhibitory PDE5 działają ochronnie na nerki, są na ogół dobrze tolerowane i nie wpływają na leki immunosupresyjne. Jednak to, czego nie wykazali, to wpływ inhibitorów PDE5 podawanych na wczesnym etapie przeszczepu nerki ludzkiej i ich wpływ na przeszczepioną nerkę. Nasze badanie spróbuje to zmienić, przyglądając się przydatności okołooperacyjnego podania syldenafilu we wczesnym wpływie na przeszczepiony alloprzeszczep.

2. Hipoteza A.) Inhibitory PDE5 podawane w okresie okołooperacyjnym zmniejszają uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne iw konsekwencji prowadzą do poprawy funkcji przeszczepionej nerki.

3. Uzasadnienie W 2018 r. w ramach programu przeszczepów nerek w Vancouver General Hospital (VGH) przeprowadzono 133 przeszczepy. 38 z tych nerek pochodziło od żywych dawców (LD), podczas gdy pozostałe 95 pochodziło od dawców zmarłych. Dane te potwierdzają, że większość przeszczepów nerek jest wykonywana przy użyciu nerek od zmarłych dawców (DD), w przeciwieństwie do LD. Jednak jakość tych oddanych narządów może się drastycznie różnić, a narządy z DD mają większe prawdopodobieństwo gorszych wyników w porównaniu z LD. Dzieje się tak dlatego, że nerka DD przechodzi ciepłe niedokrwienie (WIT) po zatrzymaniu krążenia krwi, a następnie zimne niedokrwienie (CIT), gdy jest poddawana hipotermii mającej na celu zachowanie narządu. Połączone efekty WIT i CIT powodują uszkodzenie komórek i mogą upośledzać przepływ krwi przez nerki, powodując pierwotną dysfunkcję nerek, opóźnioną niewydolność przeszczepu, zwiększone ostre odrzucanie i dysfunkcję alloprzeszczepu. Zwiększona perfuzja nerek w tej krytycznej fazie poprzez rozszerzenie naczyń może przeciwdziałać niektórym z tych negatywnych skutków pobrania i implantacji

   Istnieje wiele niejednorodności wśród nerek DD ze względu na dokładną przyczynę śmierci dawcy. Dawstwo po śmierci krążeniowej (DCD), w przeciwieństwie do dawstwa po śmierci mózgu (DBD), przeszczepy nerki mają większą szansę na opóźnioną funkcję przeszczepu (DGF). DGF definiuje się jako wymagającą dializy w pierwszym tygodniu po przeszczepie. Jest to powszechne w przypadku narządów od dawców brzeżnych, takich jak DCD lub przeszczepy ze zwłok według rozszerzonych kryteriów (ECD), i może predysponować do powolnej funkcji przeszczepu lub opóźnionej funkcji przeszczepu, co samo w sobie wiąże się ze zwiększonym odsetkiem ostrego odrzucania i gorszymi wynikami. Nasze badanie ma na celu przyjrzenie się zarówno przeszczepom DCD, jak i DBD, aby ustalić, czy inhibitory PDE5 mogą pozytywnie wpłynąć na funkcję przeszczepu nerek DD.

4. Cel A) Zmierzenie przydatności okołooperacyjnego podawania inhibitorów PDE5 u biorców przeszczepu nerki (RTR)

5. Projekt badawczy WYBÓR LEKÓW Sildenafil ma najdłuższy okres bezpieczeństwa wśród inhibitorów PDE5. Co więcej, wykazano, że ma silniejszy efekt w badaniach IRI. Dawka 50 mg dwa razy na dobę to standardowa dawka podawana pacjentom z zaburzeniami erekcji (ED).

   METODA Pacjent, który wyraził pisemną świadomą zgodę, otrzyma losowo wygenerowany identyfikator podmiotu, który nie pochodzi z żadnego aspektu jego danych osobowych ani szczegółów dotyczących jego działania. Ten identyfikator podmiotu będzie przechowywany na głównej liście wraz z jego osobistym numerem zdrowotnym, aby służyć jako unikalna metoda identyfikacji pacjentów.

   Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy kontrolnej (bez inhibitora PDE5) lub do grupy interwencyjnej (sildenafil). Grupa kontrolna otrzyma standardową opiekę. Grupa interwencyjna otrzyma standardową opiekę we wszystkich zakresach, z wyjątkiem podawania syldenafilu. Pierwsza dawka (50 mg) zostanie podana na 1 godzinę przed zabiegiem. Pacjenci będą otrzymywać syldenafil dwa razy na dobę do 3 dni po przeszczepie.

   Dane będą gromadzone i przechowywane na zaszyfrowanym dysku twardym przeznaczonym wyłącznie do użytku w biurze. Informacje dotyczące danych demograficznych (płeć, pochodzenie etniczne, wiek itp.) i wyników pooperacyjnych (czynność nerek, wszystkie przyczyny 90-dniowej zachorowalności i śmiertelności w okresie okołooperacyjnym, powikłania pooperacyjne i długość pobytu w szpitalu) zostaną zapisane dla wszystkich pacjentów na chronionym hasłem Plik Excel.

   WYNIKI Ocenione zostaną wyniki, w tym śródoperacyjne, pooperacyjne i po 90 dniach. Śródoperacyjne: xxxx, xxxx, xxx, xxx. Pooperacyjne: czynność nerek, wszystkie przyczyny 90-dniowych wyników okołooperacyjnych, w tym xxxx, xxx, xxx, xxx. Biopsje czasu zero są wykonywane rutynowo i podobnie będą brane pod uwagę. Czynność nerek zostanie określona na podstawie codziennych badań krwi podczas pobytu w szpitalu oraz dwa razy w tygodniu przez pierwsze 4 tygodnie, raz w tygodniu od 5 do 8 tygodni, a następnie co 2 tygodnie od 9 do 12 tygodni. Jest to standard obserwacji w Programie. Wszystkie informacje są zwykle zbierane w przypadku pacjentów po przeszczepie zgodnie z tym harmonogramem i nie będzie wymagany dodatkowy czas ani dyskomfort ze strony pacjenta.

6. Analiza statystyczna W tym badaniu wykorzystana zostanie metoda chi-kwadrat do analizy danych kategorycznych oraz test t między grupami do analizy zmiennej ciągłej. Wartość P < 0,05 zostanie uznana za istotną statystycznie.

W tym badaniu badacze proponują n=100 z podziałem 50/50 między pacjentów poddawanych przeszczepom DCD i DBD oraz podziałem 1:1 w grupie kontrolnej i eksperymentalnej. W związku z tym w każdej z następujących grup będzie 25 pacjentów: eksperymentalna DCD, kontrolna DCD, eksperymentalna DBD i kontrolna DBD. Program przeszczepów nerek VGH zakończył 133 przeszczepy w 2018 roku. Spośród nich 95 to przeszczepy ze zwłok. Zakładając podobne liczby w przyszłości przy udziale 50% odbiorców, zgromadzenie danych potrzebnych do odpowiedniej analizy statystycznej zajmie około 2 lat.